楊程皓，馬彥彥，安旭光，李 潔

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222*通信作者：李 潔，E-mail：tjlijie3827@163.com)

論著·臨床

聯(lián)合黃連素治療重性抑郁障礙患者軀體疼痛的隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對照研究

楊程皓，馬彥彥，安旭光，李 潔*

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222
*通信作者：李 潔，E-mail：tjlijie3827@163.com)

目的 觀測聯(lián)合黃連素治療對伴有軀體疼痛且既往三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)治療抵抗的重性抑郁障礙(MDD)的效果，探索抗抑郁治療的新方向。方法 選取在天津市安定醫(yī)院門診就診或住院治療的伴有TCAs、SNRIs治療抵抗的、符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第4版)》(DSM-IV)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者47例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(n=24)和對照組(n=23)。研究組和對照組在現(xiàn)有治療藥物基礎(chǔ)上分別聯(lián)用黃連素和安慰劑，兩組均治療6周。于基線期和治療6周末進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(HAMD-17)和簡明疼痛量表(BPI)評定，于治療6周末采用副反應(yīng)量表(TESS)評定安全性。結(jié)果 治療6周末，兩組顯著改善例數(shù)、改善例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.286、3.901，P均<0.01)，研究組HAMD-17和BPI各項(xiàng)評分均低于治療前，且低于對照組(P均<0.01)；研究組和對照組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.3% vs. 22.7%，χ2=0.063，P=0.342)。結(jié)論 聯(lián)合黃連素治療伴有軀體疼痛的SNRIs、TCAs治療抵抗的MDD，可能有助于改善患者抑郁癥狀和軀體疼痛相關(guān)癥狀，且可能不顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

黃連素；治療抵抗；抑郁癥；軀體疼痛；簡明疼痛問卷表

“抑郁”和“疼痛”是當(dāng)今重要的公共健康問題。抑郁癥是造成人體功能殘疾的主要病因[1]，在世界范圍內(nèi)這一人群總數(shù)超過3億[2]，極大程度地增加醫(yī)療資源消耗和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，有報(bào)告指出，約1億美國人口遭受著慢性疼痛的侵襲，造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)6 350億美元[3]。此外，抑郁癥和疼痛經(jīng)常同時(shí)存在，使問題更加復(fù)雜。數(shù)據(jù)顯示，約30%～60%的疼痛患者存在抑郁情緒[4]，約50%的抑郁癥患者會出現(xiàn)軀體疼痛癥狀[5]。進(jìn)一步研究顯示，伴有抑郁情緒的疼痛患者，其疼痛癥狀更嚴(yán)重、預(yù)后更差、功能障礙更明顯[6]。抑郁癥患者的癥狀嚴(yán)重程度和疼痛明顯相關(guān)[7]。疼痛程度越嚴(yán)重，疼痛部位越多，持續(xù)時(shí)間越久，抑郁癥的治療難度越大[8]。目前，針對伴有軀體疼痛的抑郁癥患者，美國食品藥品管理局(FDA)推薦的治療藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)[9]。但這些藥物并不是總能取得理想的療效，加之存在的藥物不耐受、藥物之間相互作用，急需探索新的治療策略。

黃連素又稱鹽酸小檗堿，是黃連的有效成分之一，其生物學(xué)活性主要包括抗氧化應(yīng)激、抗菌、抗病毒、抗炎[10-12]、激活阿片受體[13]等，使得黃連素能夠發(fā)揮廣泛而積極的神經(jīng)生物學(xué)效用。黃連素不僅具有良好的抗抑郁效應(yīng)[14-15]，還能有效緩解疼痛[13,16]。鑒于抑郁癥和疼痛的交互影響，故而考慮黃連素可能對抑郁癥伴有軀體疼痛具有良好的效果。本研究針對既往經(jīng)SNRIs和TCAs系統(tǒng)治療疼痛癥狀改善不理想的重性抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)患者，采用聯(lián)合黃連素治療，探討其對抑郁癥狀、軀體疼痛的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

1.2 治療方法

研究組在當(dāng)前治療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用黃連素300 mg tid(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，2141008)；對照組在當(dāng)前治療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用與黃連素外形、顏色等匹配的安慰劑。兩組均治療6周。研究期間兩組抗抑郁藥、增效治療(抗精神病藥物、情感穩(wěn)定劑)劑量不能調(diào)整。

1.3 評定方法

于治療前和治療6周后對兩組進(jìn)行HAMD-17和BPI評定，于治療6周末進(jìn)行副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)評定。其中BPI只對比部分內(nèi)容：S-A、過去24小時(shí)疼痛最劇烈的程度(S-Most, S-M)、對日常生活的影響程度(I-Life, I-L)、對情緒的影響(I-Mood, I-M)和對生活興趣的影響(I-Entertainment, I-E)。對于BPI疼痛評定，只對比組內(nèi)治療前后、組間同時(shí)間的疼痛程度和影響程度的差異[17]。HAMD-17大部分項(xiàng)目為5級評分：無、輕度、中度、重度、很重，分別計(jì)0～4分；部分項(xiàng)目為3級評分：無、輕中度、重度，分別計(jì)0分、1分、2分，總評分≤8分為無抑郁；8分<總評分≤17分為輕度抑郁；17分<總評分≤24分為中度抑郁；總評分>24分為重度抑郁。以HAMD-17評分減分率判定臨床療效：減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯著改善，25%≤減分率<50%為改善，減分率<25%為無效。HAMD-17評分減分率=(治療前總評分-治療后總評分)/治療前總評分×100%?？傦@效率=(痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù))/該組總例數(shù)×100%，總有效率=(痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/該組總例數(shù)×100%。由2名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的具有主治醫(yī)師職稱的醫(yī)生進(jìn)行評定，對研究分組及用藥情況不了解。測評地點(diǎn)為科研接待室，環(huán)境安靜舒適；每次評估耗時(shí)約40 min。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 研究完成情況及患者一般資料

至研究結(jié)束，有3例受試者中途退出，共44例完成：研究組退出2例女性(中途調(diào)整藥物1例，消化不良1例)，完成22例，其中男性10例，女性12例；平均年齡(45.10±6.70)歲，平均病程(8.64±1.37)年。對照組退出1例男性(家屬反對)；完成22例，其中男性11例，女性11例；平均年齡(43.20±8.10)歲，平均病程(7.62±1.71)年。兩組年齡(χ2=1.043，P=0.364)、病程(χ2=1.375，P=0.162)、性別(χ2=0.628，P=0.524)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組臨床療效

研究組痊愈0例，顯著改善8例(36.3%)，改善10例(45.5%)，未愈4例(18.2%)；對照組痊愈0例，顯著改善0例，改善4例(18.2%)，未愈18例(81.8%)。兩組顯著改善(χ2=4.286，P<0.01)、改善(χ2=3.901，P<0.01)、未愈(χ2=6.674，P<0.01)例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組HAMD-17、BPI評分比較

治療前兩組HAMD-17和BPI各項(xiàng)評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療6周后，研究組HAMD-17和BPI各項(xiàng)評分均較治療前低(P均<0.01)，且研究組HAMD-17和BPI各項(xiàng)評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，對照組治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組HAMD-17、BPI評分比較分)

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版；BPI，簡明疼痛量表；S-M，過去24小時(shí)疼痛最劇烈的程度；S-A，過去24小時(shí)疼痛平均程度；I-L，對日常生活的影響程度；I-M，對情緒的影響；I-E，對生活興趣的影響；t1、P1為治療前兩組比較；t2、P2為治療6周后兩組比較；t3、P3為研究組治療前后比較；t4、P4為對照組治療前后比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組共出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)共6人、11例，其中嗜睡(2例)，口干(4例)，便秘(4例)，出汗(1例)；對照組共發(fā)生5人、13例，其中便秘(3例)，嗜睡(3例)，震顫(4例)，口干(3例)。研究組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.3% vs. 22.7%，χ2=0.063，P=0.342)。

3 討 論

抑郁伴有軀體疼痛明顯增加治療難度且復(fù)發(fā)率較高，是臨床治療的難點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，伴軀體疼痛的MDD患者在接受聯(lián)合黃連素治療6周后，HAMD-17和BPI評分均較治療前低(P均<0.01)，且低于安慰劑對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。說明聯(lián)合黃連素治療此類人群可能更有助于改善抑郁癥狀和軀體疼痛，且不顯著增加不良反應(yīng)。

抑郁共病疼痛的病理機(jī)制復(fù)雜。研究顯示，疼痛感知的神經(jīng)通路與處理情感、情緒的腦區(qū)相關(guān)聯(lián)[18]，神經(jīng)通路的活化可能會同時(shí)影響這兩方面問題的臨床表現(xiàn)；其次，抑郁癥引起的認(rèn)知歪曲、感知覺異常可能會讓患者對疼痛更敏感或更易于出現(xiàn)軀體不適[19]。此外，細(xì)胞因子如炎癥因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，通過影響神經(jīng)元周圍環(huán)境、下調(diào)G蛋白耦聯(lián)受體激酶2，進(jìn)而激活色氨酸代謝酶(吲哚胺2，3-二加氧酶)產(chǎn)生有毒的犬尿素代謝產(chǎn)物而發(fā)揮作用[20-21]。動物研究顯示，氯胺酮通過抑制吲哚胺2，3-二加氧酶信號通路可改善疼痛抑郁共病大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)[22]。黃連素同樣具有良好的抗炎、抗氧化應(yīng)激的活性[10-12]。此外，黃連素還可促進(jìn)神經(jīng)元突起再生、軸突形成、保護(hù)神經(jīng)元、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的生成[23-25]，不僅能有效緩解大鼠慢性限制性損傷引起的坐骨神經(jīng)痛[16]，還可通過μ/δ阿片受體介導(dǎo)改善腸易激綜合征模型大鼠的內(nèi)臟痛[13]。黃連素在抗抑郁、抗疼痛兩方面的作用相互促進(jìn)、改善臨床整體療效，是發(fā)揮積極效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

即使患者抵抗治療抑郁伴疼痛的一線藥物，聯(lián)合黃連素治療仍然能夠取得良好的療效，是該類人群潛在的治療選擇。結(jié)合黃連素的藥理學(xué)特性，提示具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等生物活性的藥物在強(qiáng)異質(zhì)性精神疾病的治療中可能有較好的前景。

本研究不足之處在于：樣本量較小，干預(yù)時(shí)間較短，無隨訪觀察；對樣本是否為難治性抑郁癥控制不足，造成混入難治性抑郁癥患者較多的一組治療難度增大；本研究對聯(lián)合用藥未做嚴(yán)格的控制，目的是更接近實(shí)際的臨床診療處理，但也可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。且研究組無一例完全緩解的患者，可能需要延長觀測時(shí)間以進(jìn)一步檢驗(yàn)療效。結(jié)合動物研究有助于深入探索該藥物如何發(fā)揮效應(yīng)、明確作用機(jī)理。希望在將來的深入研究中更正上述問題。

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(本文編輯：陳 霞)

Combined berberine in treating physical pain of major depressive disorder patients: a randomize double-blind placebo-control study

YangChenghao,MaYanyan,AnXuguang,LiJie*

(TianjinAndingHospital,Tianjin300222,China*Correspondingauthor:LiJie,E-mail:tjlijie3827@163.com)

Objective To evaluate the efficacy and safety of augmentation treatment with berberine in major depressive disorder (MDD) patients with physical pain who were resistance to TCAs and SNRIs therapy. This study also aimed to explore new methods for anti-depressant treatment.Methods 47 patients who met the criteria of MDD in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV) with TCAs and SNRIs treatment resistance from Tianjin Anding Hospital were selected. They were randomly divided into the study group (n=24) and the control group (n=23).The study group and the control group were treated with berberine and placebo respectively on the basis of the existing drug treatment. The two groups were treated for 6 weeks. The Hamilton Depression Scale-17 item (HAMD-17) and Brief Pain Inventory (BPI) were assessed at the baseline and at the end of the 6thweek. The safety was assessed with Treatment Emergent Symptom Scale (TESS) after treatment for 6 weeks.Results At the end of the 6thweek, the study group had significantly higher rate of improvement and rate of effective than the control group (χ2=4.286, 3.901,P<0.01). The scores of HAMD-17 and BPI of the study group were lower than before treatment and lower than those of the control group(P<0.01). There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups (27.3% vs. 22.7%,χ2=0.063,P=0.342).Conclusion Augmentation treatment with berberine to MDD patients with physical pain who were therapy-resistant to TCAs and SNRIs therapy may help to improve symptoms of depression and physical pain without increase the incidence of adverse reactions.

Berberine; Therapy resistance; Major depressive disorder; Physical pain; Brief Pain Inventory

天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(13KG118)；天津市自然科學(xué)基金一般項(xiàng)目(16JCYBJC24200)

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.006

2017-05-07)