夏 瑜，于曉黎，鐘 瑜

(深圳市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

達(dá)比加群酯治療惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成的療效

夏 瑜，于曉黎，鐘 瑜

(深圳市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

目的 探討達(dá)比加群酯治療惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成的臨床療效。方法 將70例惡性腫瘤合并下肢靜脈血栓形成患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組采用達(dá)比加群酯膠囊治療，對照組采用華法林鈉片治療。觀察2組治療前、治療1個月后血流速度、下肢周徑差、INR、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平和凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)及臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。2組治療1個月后血流速度、下肢周徑差與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療1個月后血流速度、下肢周徑差與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療1個月后APTT、PT、TT和INR、FIB、D-D水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組出血發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 達(dá)比加群酯治療惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成具有顯著療效，能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

惡性腫瘤； 下肢深靜脈血栓形成； 達(dá)比加群酯； 華法令鈉； 療效； 安全

靜脈血栓栓塞性疾病是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，其包括深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞。有研究[1]表明，惡性腫瘤患者均有不同程度的凝血異常，表現(xiàn)為血管壁損傷、血液高凝等，極易產(chǎn)生靜脈血栓或肺動脈栓塞。有研究[2]顯示，55%以上腫瘤患者可見血栓栓塞，在原發(fā)性深靜脈血栓患者中25%～30%可檢出腫瘤，且部分患者可出現(xiàn)腦栓塞、肢體病殘及肺動脈栓塞等，甚至導(dǎo)致死亡。目前，傳統(tǒng)的抗凝藥物有低分子肝素及維生素K拮抗劑——華法林，兩種均為強(qiáng)效抗凝藥物，往往會引起出血、血栓性血小板減少等并發(fā)癥，需要定期監(jiān)測凝血功能[3]300。達(dá)比加群酯是新型的口服抗凝藥物[4]，是達(dá)比加群的前體藥，能可逆性抑制凝血酶，不需定期檢測凝血功能，較少與其他藥物或者食物發(fā)生相互作用，并具有生物利用度高、選擇性高、藥代動學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點。2011年12月至2015年12月，筆者對35例惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓患者采用達(dá)比加群酯膠囊治療，均取得了顯著的效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇深圳市第四人民醫(yī)院收治的惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成患者70例，均符合深靜脈血栓形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均經(jīng)影像學(xué)檢查確診，所有患者及家屬均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。排除患有凝血障礙基礎(chǔ)疾病和合并活動性出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血及近期接受大型手術(shù)、凝血因子異常的患者。將70例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：觀察組35例，男21例，女14例，年齡47～76(58.6±8.2)歲，病程2～13(6.9±1.2)d。對照組35例，男23例，女12例，年齡42～75(57.1±8.6)歲，病程3～15(7.2±1.1)d。2組性別、年齡及病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組給予達(dá)比加群酯膠囊(德國Boehringer Ingelheim International GmbH公司，批號：J20130064)150 mg口服，2～3 次·d-1。對照組給予華法林鈉片(芬蘭Orion Corporation公司，批號：H20110108)，根據(jù)華法林基因檢測推薦的起始劑量給予華法林鈉片，睡前口服。服藥2～3 d監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，2～3次的INR穩(wěn)定在2.0～3.0時，每2～4周復(fù)查INR，并根據(jù)INR水平調(diào)整藥物用量，維持INR為2.0～3.0。2組療程均為1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

觀察2組治療前、治療1個月后血流速度、下肢周徑差、INR、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平和凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)及臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為患者經(jīng)治療后，臨床癥狀基本消除，肢體周徑正常，影像學(xué)檢查未見血栓；有效為患者經(jīng)治療后，肢體周徑差顯著縮小，臨床癥狀改善，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)血栓附壁；無效為癥狀及相關(guān)指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)甚至加重，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新生血栓[3]1290?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。觀察組均未出現(xiàn)出血；對照組出現(xiàn)出血5例(14.3%)，經(jīng)減少藥物劑量或停藥后好轉(zhuǎn)。觀察組出血發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

表1 2組療效比較 例

#P<0.05與對照組比較。

2組治療前血流速度、下肢周徑差、INR、FIB、D-D水平和PT、APTT、TT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療1個月后血流速度、下肢周徑差與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療1個月后血流速度、下肢周徑差與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療1個月后APTT、TT和D-D水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療1個月后PT、APTT、TT和INR、FIB、D-D水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療1個月后APTT、PT、TT和INR、FIB、D-D水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組各觀察指標(biāo)的比較 ±s

*P<0.05與同組治療前比較，#P<0.05與對照組比較。

3 討論

靜脈血栓栓塞性疾病是比較常見的周圍血管病變，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因。惡性腫瘤引發(fā)靜脈血栓栓塞性疾病的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，相較于非腫瘤患者，惡性腫瘤患者可出現(xiàn)靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)、血流瘀滯等，可能是靜脈血栓形成的主要原因[1，6-7]。有研究[8-9]顯示，惡性腫瘤的血栓發(fā)生風(fēng)險較非腫瘤患者高4.2倍。因此，早期診斷、治療、預(yù)防惡性腫瘤相關(guān)的靜脈血栓栓塞性疾病已成為臨床醫(yī)師的關(guān)注的問題。

華法林是經(jīng)典的香豆素類抗凝血藥物，由于各民族、個體間存在不同特征，其在不同對象中的穩(wěn)定劑量差異明顯，當(dāng)使用劑量過大，會增加致命性出血的風(fēng)險[10]。惡性腫瘤患者相對于非腫瘤患者，如胃腸道腫瘤、肺部惡性腫瘤等發(fā)生消化道、呼吸道出血更高[11]。但是，當(dāng)華法林使用劑量不足，則無法達(dá)到理想的抗凝效果。另外，華法林易受食物及其他藥物的影響，如腫瘤患者所用化療藥物，華法林治療窗比較窄，且在治療期間需對患者凝血功能予以頻繁檢測，導(dǎo)致患者依從性降低，最終影響治療效果及安全性。以上原因均制約惡性腫瘤合并靜脈血栓形成患者不能規(guī)律行抗凝治療。

達(dá)比加群酯屬新型抗凝藥，為非肽類凝血酶抑制劑。達(dá)比加群酯在非瓣膜性房顫患者治療中的應(yīng)用，目的在于預(yù)防、控制全身栓塞及卒中的發(fā)生[12]?；颊呖诜_(dá)比加群酯后，達(dá)比加群酯能在體內(nèi)通過血漿、肝臟酯酶水解，代謝為活性成分的達(dá)比加群，而后者為直接凝血酶抑制劑。另外，達(dá)比加群酯結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止FIB裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的后步驟，最終使凝血瀑布在血栓形成中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)無法實現(xiàn)[13]。與華法林相比，達(dá)比加群酯具有以下優(yōu)點：患者用藥2～4 h后即開始發(fā)揮抗凝作用，起效迅速；具有較長半衰期，藥效持久；不被細(xì)胞色素P450代謝，血藥濃度穩(wěn)定，且不易與其他藥物或食物產(chǎn)生相互作用[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，提示達(dá)比加群酯治療惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成可快速起效，且能持續(xù)、穩(wěn)定產(chǎn)生作用。D-D是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其在血漿中穩(wěn)定性好，靈敏度、特異度高，是反映體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶的分子標(biāo)志物之一。選擇恰當(dāng)時機(jī)動態(tài)監(jiān)測D-D的變化，可為臨床預(yù)防血栓形成、病情轉(zhuǎn)歸評估等提供有價值的信息。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1個月后D-D水平低于對照組(P<0.05)，提示達(dá)比加群酯治療惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓形成能夠進(jìn)一步降低遠(yuǎn)期血栓發(fā)生的風(fēng)險。

用于治療下肢深靜脈血栓形成的抗凝藥物，不僅要求療效確切，還應(yīng)降低不良反應(yīng)發(fā)生率及其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，因此要求對相關(guān)藥物安全性進(jìn)行臨床試驗評估，以期為合理用藥提供指導(dǎo)。本研究結(jié)果顯示，對照組出血發(fā)生率明顯高于觀察組(P<0.05)，提示華法林較達(dá)比加群酯的出血發(fā)生率高。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療1個月后APTT、PT和INR、FIB水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其與文獻(xiàn)[15]研究的結(jié)果一致，并提示華法林對患者的凝血功能影響大。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1個月后APTT、TT明顯高于治療前(P<0.05)，且以TT的變化最顯著，這也與達(dá)比加群酯的藥理機(jī)制相吻合。但是，TT試劑目前在不同實驗室還無法標(biāo)準(zhǔn)化，因此無法定義達(dá)比加群過量的界限，只能作為血液中是否存在達(dá)比加群的定性測定方法。

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(責(zé)任編輯：胡煒華)

Effect of Dabigatran Etexilate on Malignant Tumor Complicated by Lower Extremity Deep Venous Thrombosis

XIA Yu，YU Xiao-li，ZHONG Yu

(DepartmentofInternalMedicine-Oncology，ShenzhenFourthPeople’sHospital，Shenzhen518000，China)

Objective To investigate the clinical effect of dabigatran etexilate on malignant tumor complicated by lower extremity deep venous thrombosis(DVT).Methods Seventy patients with malignant tumor complicated by lower extremity DVT were randomly assigned to receive either dabigatran etexilate capsules(observation group,n=35) or warfarin sodium tablets(control group,n=35).Blood flow velocity,lower limb circumference difference,international normalized ratio(INR),fibrinogen(FIB),D-dimer(D-D),prothrombin time(PT),activated partial thromboplastin time(APTT) and thrombin time(TT) were measured before and after treatment for 1 month.In addition,clinical efficacy and incidence of adverse events were compared between the two groups.Results The total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group(P<0.05).After treatment for 1 month,blood flow velocity and lower limb circumference difference were significantly improved in both groups(P<0.05).Furthermore,there were significant differences in blood flow velocity,lower limb circumference difference,APTT,PT,TT,INR,FIB and D-D between the two groups after treatment for 1 month(P<0.05).The incidence of bleeding in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05).Conclusion Dabigatran etexilate is effective for malignant tumor complicated by lower extremity DVT and can reduce the incidence of adverse events.

malignant tumor; lower extremity deep venous thrombosis; dabigatran etexilate; warfarin sodium； clinical effect; safety

2017-01-16

深圳市福田區(qū)衛(wèi)生公益性科研項目(FTWS20160014)

夏瑜(1983—)，女，本科，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤疾病的診治研究。

R73； R28

A

1009-8194(2017)06-0001-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.001