宋文靜 曹愛(ài)華

·論著·

高劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者介入術(shù)后的臨床研究

宋文靜 曹愛(ài)華

目的觀察高劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠脈介入(PCI)治療后的安全性和臨床療效。方法120例PCI經(jīng)PCI治療的急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)分為A、B兩組，每組60例，2組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別給予阿托伐他汀80 mg/d、20 mg/d，觀察2組用藥后4周、12周的主要心血管事件(MACE)發(fā)生率(心肌梗死、心絞痛、再次進(jìn)行血運(yùn)重建、心臟性猝死)、血脂[總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、三酰甘油(TG)]及超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及不良反應(yīng)。結(jié)果A組術(shù)后12周心臟缺血事件發(fā)生率低于B組(P<0.05)。2組血脂均下降，LDL-C達(dá)標(biāo)率分別為76.4%和55.8%，A組高于B組(P<0.05)。hs-CRP水平降低，A組降低幅度高于B組(P<0.05)。不良反應(yīng)：服藥后4周A組3例、B組1例出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高<正常上限值3倍,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，胃腸道反應(yīng)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論ACS患者PCI術(shù)后阿托伐他汀80 mg治療提高LDL-c達(dá)標(biāo)率、減少心臟缺血事件等方面效果明顯，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

阿托伐他?。患毙怨诿}綜合征；經(jīng)皮冠脈介入術(shù)

急性冠脈綜合征(ACS)系冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所致的急性心臟缺血綜合征，它嚴(yán)重威脅著人類的健康。高血脂是冠心病發(fā)作的危險(xiǎn)因素之一，他汀類藥物為冠心病治療的基礎(chǔ)用藥，而阿托伐他汀作為臨床上較為常用的調(diào)脂藥物，除了能減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇，降低血中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平作用以外，同時(shí)還能夠抑制粥樣斑塊的炎性反應(yīng)從而改善血管內(nèi)皮功能的作用，然而國(guó)內(nèi)目前缺少應(yīng)用高劑量阿托伐他汀安全性的了解，因此臨床上對(duì)其應(yīng)用一直偏向于低劑量。本研究探討ACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用高劑量阿托伐他汀安全性及其臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院心內(nèi)科2015年1月至2016年5月期間的診斷為ACS并進(jìn)行了PCI介入治療的患者120例，其中男75例，女45例；年齡33～79歲，平均年齡(52.6±13.9)歲?；颊唠S機(jī)分為A、B組，每組60例。A組中，男38例，女22例；年齡38～67歲，平均年齡(52.6±13.9)歲。B組中，男37例，女23例；年齡39～69歲，平均年齡(54.1±12.8)歲。全部患者均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，血脂達(dá)標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：LDL-C<1.8 mmol/L；排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染、創(chuàng)傷、風(fēng)濕活動(dòng)、慢性炎癥、腦卒中、嚴(yán)重肝腎功能不全、癌癥和對(duì)所用藥物過(guò)敏的患者。2組臨床資料如年齡、性別比、病史等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 2組患者在抗血小板、硝酸酯類、ACEI及B受體阻滯劑等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別給予阿托伐他汀鈣(立普妥，輝瑞制藥公司，20 mg/片，下同)80 mg/d、20 mg/d進(jìn)行治療；停藥指證：服藥期間血清總膽固醇(TC)<2.6 mmol/L、肌酐≥221 μmol/L；肌酸激酶(CK)≥正常高限5倍、天冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥正常高限5倍。

1.3 觀察項(xiàng)目 (1)分別于治療前、治療后4、12周抽空腹血檢測(cè)血脂項(xiàng)目：總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。并監(jiān)測(cè)肝腎功能、心肌酶學(xué)標(biāo)志物等生化指標(biāo)。主要心血管事件(MACE)，定義為用藥隨訪期間出現(xiàn)的心肌梗死、心絞痛、心源性猝死、心力衰竭及再次血運(yùn)重建術(shù)。隨訪周期12周，電話聯(lián)系患者，記錄用藥期間發(fā)生的MACE事件及相關(guān)不良反應(yīng)等情況。

2 結(jié)果

2.1 冠脈介入資料及術(shù)后冠狀動(dòng)脈事件 A組55例(91.6%)和B組52例(85%)PCI成功。術(shù)后4周，A組2例發(fā)生心力衰竭，2例再發(fā)心絞痛無(wú)需住院治療，心臟缺血事件發(fā)生率(7.2%)，B組心力衰竭5例、再發(fā)心絞痛需住院治療3例、再發(fā)心肌梗死1例，無(wú)需住院治療的2例，心臟缺血事件發(fā)生率(21.1%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后12周，A組1例發(fā)生心力衰竭，心臟缺血事件發(fā)生率(1.8%)，B組心力衰竭3例，2例再發(fā)心絞痛無(wú)需住院治療，心臟缺血事件發(fā)生率(9.6%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組術(shù)后冠脈動(dòng)脈事件的比較 例(%)

注：與A組比較，*P<0.05；與術(shù)后4周比較，#P<0.05

2.2 2組血脂水平的比較 2組術(shù)后4、12周LDL-C、TC水平與治療前比較均顯著下降且術(shù)后12周低于術(shù)后4周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組術(shù)后4、12周TC、LDL-C水平均低于B組，12周時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)率高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與術(shù)后4周比較,#P<0.05；與A組比較,△P<0.05

2.3 2組hs-CRP水平的比較 2組hs-CRP水平從術(shù)后4周開(kāi)始均呈下降趨勢(shì)，12周時(shí)更為顯著，而且A組降低幅度更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血脂水平及hs-CRP比較

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與術(shù)后4周比較,#P<0.05；與A組比較,△P<0.05

2.4 2組安全性的比較 阿托伐他汀口服不同劑量PCI術(shù)后4周、12周兩組的不良反應(yīng)：A組有3例用藥4周出現(xiàn)輕度ALT升高<正常上限值3倍，減半劑量后4周復(fù)查正常。B組1例用藥4周出現(xiàn)輕度ALT升高<正常上限值3倍，未停藥，動(dòng)態(tài)觀察4周復(fù)查正常。2組均未發(fā)生伴有磷酸肌酸激酶(CK)升高的肌肉疼痛及肌溶解,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組2例腹脹，B組1例輕微腹脹，均未停藥，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

ACS具有病情變化快、臨床表現(xiàn)復(fù)雜及病死率高等特點(diǎn)，其主要機(jī)制為冠脈粥樣硬化易損斑塊破裂后血栓形成，導(dǎo)致冠脈發(fā)生急性狹窄或閉塞。而目前PCT是治療冠狀動(dòng)脈閉塞或狹窄病變的最有效的方法之一，能顯著改善患者的癥狀及預(yù)后，因此越來(lái)越受到重視[1]。然而PCI術(shù)中，由于介入器械的應(yīng)用，即球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的擴(kuò)張作用及支架的植入均有可能損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎性細(xì)胞的吸附、聚集，從而啟動(dòng)一系列炎性反應(yīng)，引發(fā)心血管MACE的發(fā)生。研究顯示PCI術(shù)后約有40%的患者出現(xiàn)心肌損傷，這也是其最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥[2]。大量臨床研究證實(shí)，他汀類藥物除了具有強(qiáng)效的降脂作用外，還具有穩(wěn)定斑塊、防止或延緩斑塊破裂、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低低密度脂蛋白的氧化等多種機(jī)制。有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增生及抑制血小板聚集等[3,4]。在一些大規(guī)模強(qiáng)化降脂臨床研究如PROVE-IT[5]提示低密度脂蛋白不僅能大幅度降低心臟事件，甚至可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化[6]。

表4 2組不良反應(yīng)情況比較 例

不同劑量阿托伐他汀的安全性一些研究顯示，他汀類藥物降脂的幅度與其劑量呈明顯依賴性。該研究采用阿托伐他汀80 mg/d(A組)、20 mg/d(B組)劑量時(shí)服藥后4周A組3例、B組2例出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高﹤正常上限值3倍(P>0.05)，均為一過(guò)性，無(wú)需停藥，術(shù)后12周恢復(fù)正常，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在PCI術(shù)后4周及ACS患者的早期肝功能的影響與其劑量大小有關(guān)，但服PCI術(shù)后12周后觀察結(jié)果顯示并差異無(wú)顯著性，從而推測(cè)ACS患者初期轉(zhuǎn)氨酶升高可能與其多種藥物聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)；此外，ACS急性期的患者由于其泵功能衰竭，而肝臟處于相對(duì)缺血缺氧期，亦對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高產(chǎn)生一定影響。2組均無(wú)橫紋肌溶解發(fā)生，與國(guó)內(nèi)阿托伐他汀研究結(jié)果[7]一致。

阿托伐他汀80 mg/d的調(diào)脂療效低密度脂蛋白(LDL-C)是ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，參與其發(fā)生發(fā)展過(guò)程，是啟動(dòng)和維持ACS患者炎性反應(yīng)的基本因素[8]。本研究比較2組患者用PCI術(shù)前及PCI術(shù)后4周、12周的血脂水平，結(jié)果顯示服藥后4周，2組LDL-C及TC、hs-CRP水平降低幅度就有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，12周時(shí)更明顯，A組較B組具有更進(jìn)一步降低血脂水平的作用，且LDL-C達(dá)標(biāo)率更高。說(shuō)明服用80 mg/d阿托伐他汀更能顯著提高ACS患者調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)率，這與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果[9]一致。

不同劑量阿托伐他汀對(duì)血清hs-CRP水平的影響hs-CRP是冠心病的危險(xiǎn)因子，是ACS最強(qiáng)的炎性標(biāo)志物，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系的原因是其能直接作用于血管內(nèi)皮促進(jìn)早期動(dòng)脈硬化的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)血清中hs-CRP水平與ACS患者再發(fā)心絞痛、心律失常、心力衰竭、再梗死及心源性猝死的發(fā)生率密切相關(guān)[10]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，2組hs-CRP水平從術(shù)后4周開(kāi)始均呈下降趨勢(shì)，12周時(shí)更為顯著，而且A組降低幅度更明顯(P<0.05)。

不同劑量阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈事件的影響比較既往的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：他汀類藥物的臨床獲益與其服藥時(shí)間周期存在密切相關(guān)性，即服藥時(shí)間越長(zhǎng)，臨床獲益越大，應(yīng)用他汀類藥物治療1年、2年、3年及6年以后，其心臟MACE事件的發(fā)生危險(xiǎn)分別下降11%、24%、33%、36%[11]。MIRACL的研究提示，ACS患者接受阿托伐他汀80 mg/d降低了早期再入院率及MACE事件[12]。本研究顯示2組患者心力衰竭、再發(fā)心絞痛、臟缺血事件發(fā)生率在術(shù)后4周及術(shù)后12周均存在差異(P<0.05)。另外2組患者安全性上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此本研究亦提示阿托伐他汀80 mg/d治療在國(guó)內(nèi)ACS在PCI術(shù)后患者短期內(nèi)是安全有效的，這與國(guó)內(nèi)外其他相關(guān)報(bào)道[13-15]一致。

綜上所述，對(duì)于急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者，應(yīng)用阿托伐他汀80 mg/d治療獲得LDL-c更早的達(dá)標(biāo)率，從而減輕PCI介入術(shù)中相關(guān)的心肌損傷，降低心臟MACE事件的發(fā)生率，顯著改善患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。但本研究隨訪時(shí)間短，故仍需監(jiān)測(cè)藥物副作用，以獲得長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià)。

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053000 河北省衡水市第四人民醫(yī)院心內(nèi)科

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