雷湫宇, 王沂芹, 王代紅， 聶 凌， 趙景宏

(重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科， 重慶 400000)

連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療對膿毒癥急性腎損傷患者免疫功能及預(yù)后的影響*

雷湫宇, 王沂芹, 王代紅， 聶 凌， 趙景宏*

(重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科， 重慶 400000)

目的：探討連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥急性腎損傷后對患者免疫功能及預(yù)后影響。方法：選取膿毒癥急性腎損傷患者64例，隨機(jī)分為兩組，各32例，均給予抗感染、機(jī)械通氣、液體復(fù)蘇、控制血糖、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等治療。對照組采取連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)方案，實(shí)驗(yàn)組予連續(xù)性血漿吸附濾過(CPFA)方案。治療結(jié)束后，比較兩組患者血清炎癥因子水平、免疫功能、生化指標(biāo)及30d生存率與ICU停留時(shí)間。結(jié)果：治療前，兩組患者血清炎癥因子水平、免疫功能、生化指標(biāo)等指標(biāo)水平對比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-1及TNF-α水平均顯著降低(P<0.05)；血清IgG，IgA，IgM水平顯著升高，實(shí)驗(yàn)組患者CD4+水平明顯上升，CD8+水平明顯下降(P<0.05)；血清WBC，尿素，肌酐水平降低，實(shí)驗(yàn)組患者PLT及N水平較治療前變化顯著(P<0.05)。組間比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-1及TNF-α水平顯著低于對照組患者(P<0.05)；血清IgG，IgA，IgM水平顯著高于對照組患者(P<0.05)；血清WBC，尿素，肌酐水平顯著低于對照組患者(P<0.05)。對照組患者30d存活率62.50%(20/32)低于實(shí)驗(yàn)組30d存活率84.38%(27/32)(P>0.05)，ICU停留時(shí)間(15.31±2.21)d明顯高于實(shí)驗(yàn)組患者ICU停留時(shí)間(11.22±2.84)d(P<0.05)。結(jié)論：連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過對膿毒癥急性腎損傷具有較好的臨床療效，能夠顯著改善患者免疫功能，降低血清炎癥因子，改善預(yù)后，具有較好的臨床推廣意義。

連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過； 膿毒癥； 急性腎損傷； 免疫功能

膿毒癥是一種全身性化膿感染比較嚴(yán)重的情況，能夠引起休克及多器官功能衰竭，其中腎臟是比較受累的臟器之一，如果遲于治療，則會(huì)出現(xiàn)膿毒癥伴急性腎臟損傷[1]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)膿毒癥合并腎衰竭的死亡率約為74.5%，而膿毒癥不伴有腎臟損傷的死亡率只有45.2%，所以如果明確膿毒癥的腎臟損傷及治療機(jī)制，能夠有效的降低膿毒癥的死亡率[2]。連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過簡稱連續(xù)性血漿吸附濾過(CPFA)，是一種新興的血液凈化的治療模式，在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的認(rèn)同[3]。膿毒癥傳統(tǒng)的血液凈化方式采用1個(gè)獨(dú)立液路循環(huán)與1個(gè)獨(dú)立的血路循環(huán)構(gòu)成，而連續(xù)性血漿吸附濾過則采用1個(gè)1個(gè)獨(dú)立液路循環(huán)、1個(gè)獨(dú)立的血路循以及1個(gè)獨(dú)立的血漿循環(huán)共同構(gòu)成一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)，增加了血液凈化體外循環(huán)的血容量，具有較好的臨床療效[4]。筆者通過觀察連續(xù)性血漿吸附濾過對64例膿毒癥急性腎損傷患者的免疫功能及其預(yù)后進(jìn)行觀察，以期為本病的治療提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料:選取2014年9月至2016年12月于我院以膿毒癥急性腎損傷為診斷而收入院患者者64例，采用電腦自動(dòng)生成隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，各32例。實(shí)驗(yàn)組男14例，女18例，平均年齡(43.16±6.22)歲，燒燙傷14例，多發(fā)傷10例，術(shù)后感染8例，APACHEⅡ評分(13.88±2.10)分；對照組32例，其中男15例，女17例，平均年齡(44.10±6.64)歲，燒燙傷12例，多發(fā)傷11例，術(shù)后感染9例，APACHEⅡ評分(14.04±2.36)分。兩組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分等基線資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn):診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷符合2013年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)制定《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[5]中指出的重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，膿毒癥急性腎損傷(AKI)診斷符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO,Kidney Disease: Improving Global Outcomes)發(fā)布的《2012KDIGO急性腎損傷(AKI)臨床指南》[6]中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且患者RIFLE分期為3期以上。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～60周歲，男女不限；患者入組前APACHEⅡ評分≥12分，病人及家屬具有較好的依從性，患者或家屬簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)取得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):哺乳期或妊娠女性；具有嚴(yán)重的高血壓、冠心病及腫瘤患者；合并精神類疾患患者；器官移植、伴有活動(dòng)性出血或造血系統(tǒng)功能障礙患者；APACHEⅡ評分>30分。

1.4 治療方法:所有患者入組后，均參照指南中診療方法進(jìn)行治療，給予常規(guī)抗感染、補(bǔ)充液體、糾正酸堿平衡、糾正電解質(zhì)紊亂及給予相應(yīng)的營養(yǎng)支持治療。對照組患者采取連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)方案，具體操作如下：患者經(jīng)頸內(nèi)靜脈留置管，采用CVVH方式，采用連續(xù)性腎臟替代治療機(jī)，流速調(diào)節(jié)至200～250mL/min，采取前稀釋法，置換液體量為2000mL/h，超濾量為2000～4000mL/次。采用低分子肝素鈉沖管，患者行CVVH治療12h/d，治療過程中檢測患者離子水平及血糖變化，根據(jù)變化適當(dāng)調(diào)整。實(shí)驗(yàn)組患者在中心靜脈處建立血管通道，給予連續(xù)性血漿吸附濾過(CPFA)方案，選取我院血濾過器、血漿分離器及血液凈化機(jī)與血液吸附器進(jìn)行操作，血流量調(diào)節(jié)為200mL/min，血漿分離速度設(shè)置為35mL/min，吸附流量同樣設(shè)置為35mL/min，前置換式血液濾過調(diào)節(jié)為5mL/min超濾量。第一次治療時(shí)間為8h，第二次為3～4d，治療期間需要注意肝素化抗凝。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法:治療前后抽取患者靜脈血5mL，2000r/min離心，-4℃冷藏備用。采用免疫散射比濁法檢測患者血清血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒購買于上海藍(lán)基生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者免疫功能水平，包括IgG，IgA，IgM水平試劑盒購買于上海哈靈生物科技有限公司，CD4+(%)，CD8+(%)采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測，患者生化指標(biāo)采用我院全自動(dòng)生化分析儀檢測，包括血清肌酐(Scr)、血紅蛋白(Hb)、清蛋白(Alb)。以上所有檢測均嚴(yán)格按著說明書操作進(jìn)行，由我院檢驗(yàn)專業(yè)人員進(jìn)行操作。觀察兩組并發(fā)癥發(fā)生情況，對患者進(jìn)行隨訪，對患者生存率及ICU停留時(shí)間進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

表1 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較±s，n=32)

注:與本組同期比較，aP<0.05；與對照組同期比較，bP<0.05

2.1 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較:治療前，兩組患者血清炎癥因子水平(hs-CRP、IL-6、IL-1、TNF-α)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-1及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；組間比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-1及TNF-α水平顯著低于對照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組治療前后免疫功能比較：治療前，兩組患者IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+等指標(biāo)水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IgG，IgA，IgM水平均較治療前顯著升高，且實(shí)驗(yàn)組患者CD4+水平明顯上升，CD8+水平明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清IgG，IgA，IgM水平顯著高于對照組患者，異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD4+、CD8+水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較±s，n=32)

注:與本組同期比較，aP<0.05；與對照組同期比較，bP<0.05

2.3 兩組治療前后生化指標(biāo)比較：治療前，兩組患者WBC、尿素、肌酐、PLT和N等指標(biāo)水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清WBC，尿素，肌酐水平較治療前均顯著降低，且實(shí)驗(yàn)組患者PLT及N水平較治療前變化顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清WBC，尿素，肌酐水平較實(shí)驗(yàn)組患者明顯更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較±s，n=32)

注:與本組同期比較，aP<0.05；與對照組同期比較，bP<0.05

2.4 兩組患者存活率及ICU停留時(shí)間比較：兩組患者血液凈化治療期間均無嚴(yán)重的并發(fā)癥，如活動(dòng)性大出血、嚴(yán)重低血壓、血液濾器凝血堵塞等情況發(fā)生。對照組患者30d存活率62.50%(20/32)低于實(shí)驗(yàn)組30d存活率84.38%(27/32)，但組間對比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者ICU停留時(shí)間(15.31±2.21)d明顯高于實(shí)驗(yàn)組患者ICU停留時(shí)間(11.22±2.84)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者存活率及ICU停留時(shí)間比較(n=32)

3 討 論

膿毒癥是一種全身性化膿感染的比較嚴(yán)重的情況，能夠引起休克及多器官功能衰竭，其中腎臟是比較受累的臟器之一[7]，是臨床感染、創(chuàng)傷及燒傷等危重疾病最主要的死亡原因之一。本病后期則相對免疫抑制階段，能夠?qū)е禄颊叩亩胃腥荆鼓摱景Y加重。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，早期液體復(fù)蘇、抗生素及營養(yǎng)支持的發(fā)展，對于本病的治療已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，但是伴有腎臟損傷的膿毒癥仍具有較高的死亡率[8]。連續(xù)性血漿吸附濾過是新興的一種血液凈化方式，具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，吸附力較強(qiáng)，而且具有較強(qiáng)的超濾和液體置換作用，對血液內(nèi)的炎癥介質(zhì)、溶質(zhì)清除率高，能夠有效的清除大分子物質(zhì)，從而改善膿毒癥腎損傷的后期免疫抑制作用，改善患者的免疫功能，改善本病預(yù)后[9]。目前多數(shù)指南建議膿毒癥腎損傷患者出現(xiàn)血容量、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取腎臟替代治療，但是一項(xiàng)國外的meta分析指出，早期腎臟替代治療能夠明顯降低膿毒癥腎損傷患者28d的死亡率[10]，因此本研究采取早期即采用連續(xù)性血漿吸附濾過治療膿毒癥急性腎損傷，取得一定的臨床療效。

膿毒癥感染初期，機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)參與了機(jī)體免疫應(yīng)答，分泌大量炎癥因子，其中包括hs-CRP、IL-6、IL-1，而且釋放的炎癥因子呈級聯(lián)發(fā)展，加重機(jī)體感染狀態(tài)[11]。TNF-α作為膿毒癥早期的全身炎癥反應(yīng)的最強(qiáng)的啟動(dòng)因子，以上幾個(gè)指標(biāo)常常用來監(jiān)控疾病的嚴(yán)重程度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，連續(xù)性血漿吸附濾過治療能夠明顯降低機(jī)體炎癥因子水平，阻斷機(jī)體級聯(lián)式的發(fā)展，穩(wěn)定了患者的炎癥狀態(tài)。我們推測具有如下幾個(gè)原因：①連續(xù)性血漿吸附濾過治療主要采取濾膜的吸附作用，此種凈化方式具有比較強(qiáng)大的吸附作用及超濾和液體置換作用，能夠吸附血清中的炎癥因子，降低了機(jī)體的炎癥反應(yīng)；②本方式能夠減少低分子肝素鈉的使用，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，與常規(guī)血液凈化比較，本療法血液流速低、透析液流速低，清楚溶質(zhì)及血液大分子的速度緩慢且恒定，且總治療時(shí)間段，減少機(jī)體對體外循環(huán)的符合，增強(qiáng)了療效[13]。

近年來“免疫麻痹”[14]一詞越來越多的在膿毒癥中提出，尤其是伴有腎臟損傷的患者中。除傳統(tǒng)的IgG，IgA，IgM水平外，我們還引入了近幾年比較新的CD4+CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)評價(jià)患者的免疫功能。在膿毒癥的患者機(jī)體的細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能發(fā)生障礙，表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞降低，CD8+T淋巴細(xì)胞升高，IgG，IgA，IgM水平降低[15]，并與膿毒癥所致多器官損害密切相關(guān)。我們研究顯示，經(jīng)連續(xù)性血漿吸附濾過治療后，與常規(guī)血液凈化法相比，血清IgG，IgA，IgM水平降低，CD4+T淋巴細(xì)胞降低，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。且通過30d的生存率比較，連續(xù)性血漿吸附濾過治療的生存率較高，對臨床具有較好的指導(dǎo)意義。

綜上所述，連續(xù)性血漿吸附濾過治療對膿毒癥急性腎衰竭患者具有較好的臨床療效，其能夠明顯降低血清炎癥因子，提高機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)患者30d成活率，對臨床具有一定的指導(dǎo)意義。但本研究存在著樣本數(shù)量過少等缺點(diǎn)，仍需要大量的臨床患者進(jìn)行大樣本觀察。

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Effects of Continuous Plasma Adsorption combined with Plasma FiltrationTherapy on Immune Function and Prognosis in Patientswith Acute Kidney Injury Induced by Sepsis

LEIQiuyu,WANGYiqin,WANGDaihong,etal

(XinqiaoHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400000,China)

Objective:To investigate the effect continuous plasma adsorption combined with plasma filtration therapy on immune function and prognosis of patients with acute renal injury induced by sepsis. Methods: A total of 64 patients with acute renal injury were randomly divided into treatment group and control group, 32 cases each. All the patients were treated with anti infection, mechanical ventilation, liquid resuscitation, blood glucose control, correct acidosis and electrolyte disturbance, nutritional support. The control group was treated with continuous renal replacement therapy (CRRT), and the treatment group was treated with continuous plasma filtration (CPFA), the levels of serum inflammatory factors, immune function, biochemical indexes and the 30 survival rate and ICU stay time were compared between the two groups. Results: Before treatment, the immune function of two groups of patients with serum levels of inflammatory factors, and biochemical indexes such as the level of comparison, the difference was not statistically significant (P>0.05).After treatment, two groups of patients with serum hs-CRP, IL-6, IL-1 and TNF- levels were significantly decreased (P < 0.05)；Serum IgG, IgA, IgM levels were significantly higher in the experimental group, the level of CD4+increased obviously, the level of CD8+was significantly decreased (P < 0.05)；Serum WBC, urea, creatinine levels decreased, patients in the experimental group PLT and N levels than before treatment significantly (P < 0.05)。Comparison between groups of patients in the experimental group, serum hs-CRP, IL-6, IL-1 and TNF- levels significantly lower than the control group (P < 0.05)；Serum IgG, IgA, IgM levels significantly higher than the control group (P < 0.05)；Serum WBC, urea, creatinine level was significantly lower than that of the control group (P < 0.05)。The control group of 30 patients with D survival rate was 62.50% (20/32) lower than the experimental group 30 d survival rate was 84.38% (27/32) (P>0. 05), ICU residence time (15.31 + 2.21) d was significantly higher than the patients in the experimental group ICU retention time (11.22 + 2.84) d (P < 0.05). Conclusions: Continuous plasma filtration adsorption combined with plasma has good clinical curative effect on acute kidney injury and sepsis, it can significantly improve the immune function of patients, reduce serum inflammatory factors, improve the prognosis, has better clinical significance.

Continuous plasma adsorption combined with plasma filtration; Sepsis; Acute kidney injury; Immune function

重慶市2014年度第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院臨床科研項(xiàng)目，(編號：2014YLC18)

1006-6233(2017)08-1378-06

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.08.042

*【通訊作者】趙景宏，Email：suans8247553@163.com