鄭磊貞，朱雪茹

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海200092

免疫檢查點抑制劑治療胃腸道惡性腫瘤最新研究進展

鄭磊貞，朱雪茹

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海200092

鄭磊貞 教授

20世紀90年代初，人類第一個腫瘤相關抗原在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)，使得腫瘤細胞特異性細胞毒性CD8+T淋巴細胞成為癌癥治療新途徑[1]。隨后，多種免疫治療手段如白細胞介素-12、基因治療、樹突狀細胞等不斷出現(xiàn)，然而，這些免疫治療手段在惡性腫瘤治療中卻未能獲得令人滿意的療效。近幾年，免疫檢查點抑制劑在惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌中的應用及其驚人的療效，使得免疫介導的抗癌治療戰(zhàn)略獲得復興。

1 免疫檢查點及其與惡性腫瘤關系

作為細胞免疫的主要效應細胞，T細胞在機體抗腫瘤免疫過程中是核心執(zhí)行者。而T細胞表面的負性共刺激分子介導的免疫逃逸則是導致惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及不良預后的原因之一。T細胞的活化需要兩個關鍵信號：來自抗原遞呈細胞表面的主要組織相容性復合體（MHC）-抗原肽與T細胞受體結合的第一信號；由抗原遞呈細胞與T細胞表面的共刺激分子相互作用而產(chǎn)生的第二信號[2]。共刺激分子包括正性分子和負性分子，前者產(chǎn)生正性信號，從而促進淋巴細胞增殖、分化及細胞因子的分泌，反之，后者產(chǎn)生負性信號，削弱、限制及終止淋巴細胞的免疫應答。免疫檢查點即指免疫系統(tǒng)中這些負性信號通路，其通過調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應的持續(xù)性及強度，以避免組織損傷。

免疫檢查點通路由配體和受體相互作用而調(diào)控，目前已發(fā)現(xiàn)的抑制性受體包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、淋巴細胞活化基因-3分子（lymphocyte activation gene-3,LAG-3）及T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3（T-cell immunoglobulin andmucin-domain-containingmolecule-3,TIM-3）等，其中CTLA-4是第一個應用于臨床的T細胞免疫檢查點，其次是PD-1/PD-L1[3]。

2 免疫檢查點抑制劑

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點是產(chǎn)生免疫耐受的主要原因之一。在各種惡性腫瘤中，T細胞表面共刺激分子如CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3及TIM-3多異常高表達，誘導腫瘤抗原特異性T細胞失能、凋亡，從而引發(fā)免疫逃逸及免疫耐受。目前，研究與應用最廣泛的免疫檢查點是CTLA-4和PD-1/ PD-L1。最新研究結果表明，免疫檢查點抑制劑尤其是伊匹單抗（ipilimumab）、替西木單抗（tremelimumab，CTLA-4抗體）及PD-1和PD-L1抗體（如nivolumab、pembrolizumab）顯著增強了腫瘤患者局部免疫反應。

2.1 抗CTLA-4治療

2.1.1 Tremelimumab Tremelimumab是全人源化的CTLA-4單克隆IgG2抗體，目前已經(jīng)在黑色素瘤、肝癌等腫瘤中進行評估并顯示出一定的抗腫瘤效果。2010年，一項II期臨床研究評估了Tremelimumab對晚期胃/食管腺癌療效[4]。該項研究共納入18例患者，結果顯示，1例部分緩解（PR），4例疾病穩(wěn)定（SD），中位疾病進展時間（TTP）為2.83個月，中位生存期（OS）為4.83個月。該研究總體效果并不顯著，但是獲得PR的患者入組時存在肝、肺、胸膜、腎上腺、骨及多處淋巴結的多發(fā)轉移，接受11程治療后，OS超過32.7個月。該患者的顯著療效提示，Tremelimumab在某些特殊亞型患者中可以獲得顯著、持久療效。

2.1.2 Ipilimumab Ipilimumab是人源化IgG1單克隆抗體，其首先在惡性黑色素瘤、肺癌及前列腺癌臨床試驗中療效顯著，成為第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑。一項關于Ipilimumab在不可切除或轉移的胃/胃食管交界處癌患者中的多中心II期臨床研究（NCT01585987)，比較Ipilimumab與最佳支持治療在一線化療后患者中療效。該研究共納入了143例患者，隨機分為試驗組（Ipilimumab組）和對照組（支持治療組）。目前部分試驗數(shù)據(jù)在Clinical Trials.gov已記錄（Table1），但具體的試驗結果仍未報道。

2.2 抗PD-1治療PD-1是免疫抑制性受體，主要表達在T細胞、B細胞及NK細胞等表面。該受體與其配體PD-L結合后，抑制T細胞活化、增殖，減少I L-2、IFN-及IL-10的分泌，發(fā)揮負性免疫調(diào)節(jié)作用[5]。

2.2.1 Pembrolizumab Pembrolizumab是高特異性人源化的PD-1單克隆IgG4抗體，在一項大型臨床試驗（KEYNOTE-001）中[6]，對轉移性黑色素瘤顯示出顯著的療效，總有效率達38%，對非小細胞肺癌也顯示出非凡的療效。隨后的各項試驗結果均顯示，Pembrolizumab在黑色素瘤和非小細胞肺癌中療效很有前景，遂于2014年FDA批準用于晚期或不可切除對Ipilimumab耐藥的黑素素瘤治療，2015年FDA加速批準Pembrolizumab用于鉑類為基礎的化療耐藥且PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌治療。

Table1.Theupdated dataof NCT01585987 study.

Le等[7]開展的一項II期臨床試驗，評估Pembrolizumab的臨床療效。該研究納入41例轉移性腺癌伴或不伴有錯配修復基因缺陷（dMMR），其中11例為dMMR結直腸癌（CRC），21例pMMR（錯配修復基因表達）CRC，9例dMMR非結直腸癌患者。研究結果提示，dMMR CRC患者免疫相關客觀有效率（ORR）達40%，20周免疫相關的疾病無進展生存（PFS）率達78%，而pMMR CRC患者ORR為0%，20周PFS率為11%。伴dMMR非CRC患者ORR為71%，20周PFS率為67%。從該研究我們可以看出，MMR狀態(tài)可以預測免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab的臨床療效。2016年1月21-23日ASCO-GI中口頭報告了KEYNOTE-028研究[8]中PD-L1陽性食管癌隊列研究結果，這是一項Ib期臨床試驗，旨在評估Pembrolizumab在PD-L1陽性晚期實體瘤中的療效。該研究共納入23例PD-L1陽性晚期食管癌患者，每2周接受1次Pembrolizumab 10mg/kg治療，直至兩年或腫瘤進展或不可耐受毒副反應。結果報道是，中位隨訪時間為7.1個月，不良反應可控，ORR為30%（均為PR），52%患者顯示腫瘤縮小。根據(jù)目前研究數(shù)據(jù)，Pembrolizumab在抗腫瘤作用中前景可觀。

目前，有關Pembrolizumab的多項研究陸續(xù)開展，如KEYNOTE-059研究采用Pembrolizumab單藥或者聯(lián)合化療治療晚期胃/胃食管交界處癌的II期臨床實驗,該項研究志愿者招募工作已結束，預計至2018年10月完成試驗，目前尚無相關研究數(shù)據(jù)報道。III期臨床研究（KEYNOTE-061）對比Pembrolizumab與紫杉醇治療一線PF方案化療失敗或耐藥的晚期胃/胃食管交界處腺癌療效，目前正在志愿者招募中，計劃納入720例。KEYNOTE-180研究用Pembrolizumab單藥治療三線化療后的晚期/轉移的食管癌患者，該II期臨床試驗計劃納入100例患者，目前正在志愿者招募中。另一項III期臨床研究項目(KEYNOTE-181)，對比Pembrolizumab和多西他賽/紫杉醇/伊立替康單藥治療一線標準化療后的晚期食管癌患者療效，計劃納入600例患者，目前志愿者招募中。在結直腸腫瘤中，Pembrolizumab聯(lián)合阿扎胞苷治療化療難治性轉移性結直腸癌療效的II期臨床研究（NCT02260440）志愿者招募已完成，截止2019年11月完成。此外，大量類似研究尚在進行中。

2.2.2 Nivolumab Nivolumab是一種全人源化抗PD-1的IgG4單克隆抗體，其在2014年12月被FDA批準用于Ipilimumab耐藥的晚期或不可切除黑色素瘤，2015批準用于鉑類為基礎化療耐藥的肺癌。2016年1月21-23日ASCO-GI中口頭報告了CheckMate研究[9]最新結果，該研究旨在評估Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療晚期或轉移性惡性腫瘤安全性及療效。會議報道了Nivolumab單藥治療晚期胃/胃食管交界處癌患者的初步研究結果。該研究共納入163例胃/胃食管交界處癌患者，其中Nivolumab單藥治療59例。在這59例病例中，ORR為14%，化療難治性患者中，6個月生存率49%，12個月生存率36%，藥物治療未出現(xiàn)新的不良反應，毒副作用可耐受。該數(shù)據(jù)提示，Nivolumab單藥治療晚期胃/胃食管交界處癌安全、有效。

2.2.3 抗PD-L1治療PD-L1是PD-1配體，廣泛表達于活化的T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及上皮細胞等，腫瘤可以通過高表達PD-L1而發(fā)生免疫逃逸。

2.3 Durvalumab Durvalumab（MEDI4736）是一種IgG1-Kappa類抗PD-L1單克隆抗體，目前該藥物在各類腫瘤中療效尚在評估中。一項有關Durvalumab的Ib/II期臨床研究（NCT02340975）旨在對比Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab或單藥治療復發(fā)或轉移性胃/胃食管交界處腺癌療效及安全性。目前該項目正在志愿者招募中，計劃納入236例復發(fā)或轉移性胃/胃食管交界處腺癌患者。有關Durvalumab治療晚期結直腸癌療效評估的II期臨床研究（NCT02227667）目前也在志愿者招募中。

2.4 Avelumab Avelumab是一個全人源化IgG1抗PD-L1單抗，目前在胃腸腫瘤中，該藥物正處于探索階段。JAVELIN實體瘤Ib期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，報道治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的安全性及臨床活性。共納入151例確診胃癌/胃食管交界處癌患者(未選擇PD-L1表達狀態(tài))，分為一線維持治療組（Mn）和二線治療組(2L)。初步研究結果提示，Avelumab單藥治療晚期胃癌/胃食管結合部癌安全、有效。該研究是目前抗PD-L1藥物治療胃癌/胃食管結合部癌的最大規(guī)模研究[10]。

此外，抗PD-L1檢查點藥物（如BMS-936559、MPDL3280A等），在實體腫瘤包括胃腸道腫瘤中的療效及安全性尚處于評估階段。

3 總結

目前，腫瘤免疫治療發(fā)展如火如荼，各類免疫檢查點抑制劑療效及安全性臨床研究陸續(xù)開展。部分藥物如Tremelimumab、Ipilimumab、Pembrolizumab及Nivolumab在早期臨床試驗中獲得肯定，而確認可以選擇免疫檢查點抑制劑獲益最大人群的生物標記物研究也將成為研究者的一大課題。相信，隨著檢查點抑制劑在消化道腫瘤中的不斷深入研究，將其與化療、放療及其它靶向治療的聯(lián)合使用可為消化道腫瘤治療帶來突破性進展。

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2017-06-22）

鄭磊貞,主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士生導師。現(xiàn)任上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腫瘤科主任，中國醫(yī)藥教育協(xié)會盆腔腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，上海市抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會副主任委員，上海市疾病預防控制中心胃癌防治專業(yè)委員會副主任委員，上海市胰腺癌診治中心副主任委員，CSCO執(zhí)行委員會理事，上海市抗癌協(xié)會理事，上海市醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會委員，上海市醫(yī)學會腫瘤靶分子專業(yè)委員會委員，上海市化療質(zhì)控中心委員等。

（本文編輯：陳培蓮）

鄭磊貞，zhengleizhen@126.com