蔡端

復旦大學附屬華山醫(yī)院外科 上海，200040

對精準醫(yī)學與老年腫瘤患者治療的若干思考

蔡端

復旦大學附屬華山醫(yī)院外科 上海，200040

蔡端 教授

WHO調(diào)查顯示“老齡化、腫瘤和環(huán)境保護”是當前全球最受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，與老年患者的生存密切相關(guān)[1、2]。

應對老年腫瘤的診治模式正由經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學推向精準醫(yī)學。但是，對精準醫(yī)學的具體概念及其在腫瘤防治中的價值仍存在不少爭議[3-5]。

1 人口老齡化與腫瘤的臨床流行病學研究

1.1 1956年聯(lián)合國定義：以60歲及以上人口占總?cè)丝诒壤_到10%，或65歲及以上人口占總?cè)丝诘谋壤_到7%作為國家和地區(qū)進入“老齡化社會”的標準。當65歲及以上人口占比超過14%時稱為“老齡社會”。

按此標準，自上世紀末始人類快速邁入了老齡化社會[1]，到2050年老年人口的占比將上升到21%。美國國立研究所調(diào)查顯示，年齡是腫瘤發(fā)生的首位危險因素，其次是環(huán)境因素。預計到2030年,美國70%的惡性腫瘤新病例將發(fā)生于老年人[1、2]。

1.2 我國老齡化進程的特點和嚴峻形勢

按國際標準，我國1999年已全面進入老齡化社會。我國老年化呈現(xiàn)以下特點：

(1)進展迅速我國是目前世界上唯一的老年人口超過1億的國家，我國老齡化速度快于世界老齡化速度;(2)發(fā)展不均衡 在經(jīng)濟發(fā)達的東部地區(qū)明顯快于西部經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū);農(nóng)村的老齡化水平高于城鎮(zhèn);女性老年人口數(shù)量多于男性，多出的女性老年人口, 50%～70%都是80歲及以上年齡段的高齡女性人口；(3)老齡化超前于現(xiàn)代化呈現(xiàn)“未富先老”勢態(tài)；(4)腫瘤在老年人中發(fā)生率高[2]。

“老年腫瘤外科學”是隨著人口老齡化逐步形成發(fā)展的領(lǐng)域，對老年的界定和綜合評估、老年腫瘤患者的防治原則和醫(yī)療模式都有了一些新的研究，特別在老年腫瘤的綜合治療和精準醫(yī)療方面研究尤多。

2 老年的界定、評估和老年腫瘤的特點

2.1 對老年人年齡的界定 對于“年齡”的認知有不同的理解或表示法：(1）時序年齡；(2）生物學年齡，取決于人體各臟器功能的綜合狀況；(3）心理年齡，可用心理學量表測試。

“老年”是一個不斷更新的概念。我國秦漢時期的《禮記·曲禮上第一》記載有“七十曰老，而傳”，意即：七十歲稱“老”，該把經(jīng)驗和家業(yè)傳給后輩。

2014年WHO對年齡分段為：0～17歲為未成年人，18～65歲為青年人，66～79歲為中年人，80～99歲為老年人，100歲及以上為長壽老人。該規(guī)定以人的時序年齡為主，而對生物學年齡（又稱生理年齡）及心理學年齡仍然注意不夠。因此不少學者提出，應該重新研究制定“老年綜合評估”的標準和量化指標。

2.2 “老年腫瘤患者評估”對實施精準醫(yī)療的價值[6-7]

2.2.1 老年綜合評估(comprehensivegeriatricassessment, CGA)

CGA是20世紀后期出現(xiàn)的跨學科診斷過程，已成為老年腫瘤外科實踐中重要的量化評估指標，也為精準醫(yī)療提供有價值的依據(jù)[8-9]。CGA包括4個方面內(nèi)容，詳見表。

CGA體系不可能針對所有老年患者，一些?？圃u估方法可作為CGA的補充，以便對特殊問題進行更全面的評價。

對老年腫瘤患者外科治療的研究結(jié)果顯示，復雜手術(shù)并發(fā)癥較中等手術(shù)或簡單手術(shù)多，但在每種手術(shù)中，不同年齡（70～74歲、75～79歲、≥80歲）階段患者的并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間延長的情況無統(tǒng)計學差異，可見時序年齡不是手術(shù)考慮的限制因素。

2.2.2 生理年齡評估對老年腫瘤患者精準醫(yī)療的價值

在老年腫瘤患者的臨床處理中測試生理年齡、評估全身功能狀況有時比了解時序年齡更重要?！吧砟挲g”代表個人的生命活力。若生理年齡小于時序年齡，說明活得很健康有活力，反之，生理年齡大于時序年齡，提示機體提前老化。導致生理年齡老化有4方面的原因：生活習慣、環(huán)境、遺傳、醫(yī)療條件。生活習慣是最主要的原因，占50%。

生理年齡測試常根據(jù)測試項目的多少分為“六項法”或“九項法”。六項內(nèi)容包括：(1)瞳孔大小;(2)大腦活躍程度;(3)眼角膜環(huán);(4)皮膚彈性;(5)平衡能力;(6)仰臥起坐體能測試。

“九項法”則在上述基礎(chǔ)上增加：(7)反應時間; (8)心臟功能;(9)肺功能。

2.2.3 老年腫瘤患者心理年齡測試在精準醫(yī)療中的價值心理年齡是指人的整體心理特征所表露的年齡特征。心理年齡與腫瘤發(fā)生及治療似乎并不相關(guān)，但患者的心理特點及其對腫瘤的認知態(tài)度和治療順應性與疾病的療效、轉(zhuǎn)歸和預后密切相關(guān)。

坦然面對、積極治療屬于正向心理，有利于獲得良好預后。而放棄治療、拒絕手術(shù)、拖延化療和其他治療，或恐懼怨憤、悶悶不樂甚至煩躁抑郁等屬于負面心理，不利于腫瘤治療康復。大多腫瘤患者對癌性疼痛有一定懼怕心理，常與上述不良心理反應互為因果，惡性循環(huán)。幾乎所有老年腫瘤患者在心理上有一個共同點：要求無痛，研究老年腫瘤患者的心理特點和心理治療也是精準治療的重要環(huán)節(jié)。

2.2.4 人工智能的開發(fā)和應用前景 近年來，人工智能（AI）在醫(yī)學上的應用受到高度關(guān)注，打造智慧醫(yī)療、助力醫(yī)療事業(yè)發(fā)展已成為自動化時代一大趨勢。據(jù)報道AI助力診斷的正確率已與高資歷醫(yī)生相當，甚至有部分案例中AI還糾正了醫(yī)生的誤診、誤治[8-11]。

AI的另一應用是預測人類的壽命，有望用于疾病的預后判斷[10,11]。

人工智能與一般計算機的最大不同，在于它運轉(zhuǎn)的規(guī)則不是事先輸入的程序，而是依托龐大的后臺數(shù)據(jù)庫，根據(jù)正在檢測的患者情況，“思考”出針對每一個患者個體化的診治結(jié)論，這在人工智能領(lǐng)域稱為“深度學習”。將AI應用于臨床有助于我們最大限度地整合已有的海量信息，提高臨床工作的運轉(zhuǎn)效率，尋求精準化的診治方案，也就是盡快實現(xiàn)“精準醫(yī)療”。

3 精準醫(yī)學在老年腫瘤治療中的價值

針對腫瘤的綜合治療歷經(jīng)經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學逐步推進到了精準醫(yī)學時代，盡管學術(shù)界對“精準醫(yī)學”的觀念仍有爭論，但主流的意見持認可和支持的態(tài)度[3-5]。

3.1 精準醫(yī)學的概念、特點與構(gòu)建基礎(chǔ)

3.1.1 精準醫(yī)學的概念 精準醫(yī)學是根據(jù)個人的基因、環(huán)境、生活方式的個體化差異用于預防、治療疾病的新的醫(yī)療模式。

目前精準醫(yī)學研究已在基礎(chǔ)醫(yī)學部門廣泛開展，在臨床上也有部分開展，但是至今，國內(nèi)外尚少針對精準醫(yī)學用于老年腫瘤外科的專門研究，大多數(shù)老年腫瘤案例散見于精準醫(yī)學的相關(guān)論文中[8-10]。

3.1.2 精準醫(yī)療與個體化醫(yī)療 個體化醫(yī)療是精準醫(yī)療的基礎(chǔ)，但不等同于精準醫(yī)療。個體化醫(yī)療是考慮患者的個體差異，因人而異，進行理想化的臨床處置。精準醫(yī)療著眼于一組病患或人群，相對于個性化醫(yī)療針對個體病患的情況更為寬泛，更可行。兩者有共同的內(nèi)涵。有些醫(yī)療和研究機構(gòu)將這兩個概念放在一起，如杜克大學的“精準和個體化醫(yī)療中心”。

3.1.3 精準醫(yī)療與綜合治療 目前臨床對腫瘤的綜合治療方案主要包括4個方面的組合：（1）針對抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移的治療；（2）針對提高宿主抗病能力的支持治療；（3）針對減輕癥狀的治療（對癥治療）；（4）心理治療。其中，針對抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移的治療已由單純考慮對腫瘤細胞的“殺滅”（包括：手術(shù)、化療、物理治療、生物治療和中醫(yī)藥治療）拓展到“消滅與改造并舉”[11-12]。精準醫(yī)療是在此基礎(chǔ)上引入針對個人基因、環(huán)境、生活方式的個體化差異的概念，使綜合治療的概念更趨深化。

3.2 精準醫(yī)學的特點 奧巴馬的咨文中，為精準醫(yī)療計劃羅列了4個要素：精確、準時、共享、個體化?！熬_”指的是“合適的患者，合適的時間，合適的治療”，而合適的治療是指對患者進行基因測序，使醫(yī)生知道所用的某種新的抗病藥物對哪些人會有療效，而對哪些人會有不良反應。一般認為，精準醫(yī)學具有5大特點，即：群體性(大數(shù)據(jù))、綜合性(基因與環(huán)境、社會）、預示性（將保障健康前移）、靶向性（基因檢測針對性強）和個體性（更精確的個體化防治）。

3.2.3 發(fā)展和實施精準醫(yī)學應抓好四個環(huán)節(jié) 第一、要抓好生物樣本庫和數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。第二、有了樣本庫和數(shù)據(jù)庫之后，要進行以基因組學為代表的組學測量，獲得巨量的新數(shù)據(jù)。第三、通過對這些數(shù)據(jù)的分析，獲得大量跟疾病相關(guān)的分子診斷信息，也為藥物設(shè)計提供全新的分子靶標，形成新興的分子診斷和分子藥物。第四、實施依托于精準評估，精準醫(yī)療理念的個性化治療。上述四個環(huán)節(jié)的實施，不僅需要大量人力、物力和財力，還需要時間和臨床積累，精準醫(yī)學在臨床上應用還有許多困難。

3.4 關(guān)于精準醫(yī)學的爭論2016年9月，兩篇分別發(fā)表在《自然》雜志和《新英格蘭醫(yī)學》雜志上的文章幾乎同時向精準醫(yī)療“開火”[3-4]，認為投入數(shù)千萬美元的NCI-MATCH計劃，并沒有達到預期的效果，臨床收益微乎其微。隨后引來更多的來自科學界的反駁與澄清。

這場爭論第一次讓人們清晰地認識到，不管既往的數(shù)據(jù)有沒有被客觀地解讀，精準醫(yī)學在理想和現(xiàn)實之間，都需要堅實的大數(shù)據(jù)支撐。目前的數(shù)據(jù)還不夠充實，還需要更多的證據(jù)來證明或證偽。也使我們臨床醫(yī)生進一步了解，將精準醫(yī)學應用于臨床，用于對老年腫瘤外科的診治，還有相當長的路程要走！

4 小結(jié)

世界正快步進入老齡化社會，中國的老齡化形勢十分嚴峻，須引起全社會關(guān)注；我國老年腫瘤患者數(shù)量高居世界首位，面對繁重的腫瘤防治任務(wù)，我們肩負的職責光榮而艱巨。精準醫(yī)學（療）是先進的下一代醫(yī)療模式，在推行過程中無論是對老年腫瘤患者的綜合評估、AI醫(yī)療的研究，都還有許多工作要做！我們應結(jié)合中國特點，研究具有適合中國特色的精準醫(yī)學對老年腫瘤的防治體系，我們?nèi)沃囟肋h！

[1]姚魯烽．《中國城市發(fā)展報告(2015)》出版[J]．地理學報，2016，71（11）：2061-2062．

[2]NCCN官網(wǎng)。NCCN臨床實踐指南：老年腫瘤（2016.V2）2016-08-31.

[3]Prasad V.Perspective:Theprecision-oncologyillusion[J].Nature ,2016,537(7619):S63.

[4]Tannock IF,Hickman JA.Limits to personalized cancermedicine [J].N Engl JMed,2016，375(13):1289-1294.

[5]Collins FS,Varmus H.A new initiative on precision medicine [J].N Engl JMed,2015,372(9):793-795.

[6]張立瑤，袁越，季紅．老年腫瘤患者綜合評估工具的應用現(xiàn)狀[J]．護理學報，2016，23（16）：29-33．

[7]宋岳濤．老年綜合評估[M]．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2012．

[8]李文磊,楊露綺.精準醫(yī)療時代的興起[J].北京醫(yī)學,2015，37（12）：1204-1205

[9]JamesH Suh,Adrienne Johnson,Lee A lbacker,.Comprehensivegenom ic profiling facilitatesImplementation of thenational comprehensive cancer network guidelines for lung Cancer biomarker testing and identifies patients who may benefit from enrollment inmechanism-driven clinical trials[J].Oncologist, 2016,21(6):684-691.

[10]王珊.AI可以幫人類更好地治愈疾病嗎？中國新聞周刊2017,4 (24):801

[11]湯釗猷．院士抗癌新觀點-消滅與改造并舉[M]．上海：上?？茖W技術(shù)出版社，2015．

[12]湯釗猷．中國式抗癌-孫子兵法中的智慧[M]．上海：上?？茖W技術(shù)出版社，2013．

2017-06-28）

蔡端，復旦大學上海醫(yī)學院外科學系主任；復旦大學附屬華山醫(yī)院外科教授、主任醫(yī)師、博導；復旦大學器官移植研究所顧問；復旦大學公共衛(wèi)生臨床中心外科顧問、特聘教授。曾為美國匹茲堡大學醫(yī)學中心Starzl移植外科訪問學者。

蔡教授現(xiàn)任國家醫(yī)學教育發(fā)展中心全國臨床醫(yī)學教育發(fā)展建設(shè)督導專家委員會常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會畢業(yè)后醫(yī)學教育委員會委員、上海市住院醫(yī)師規(guī)范化培訓專家委員會外科組長兼事務(wù)中心特聘專家、上海市?？漆t(yī)師規(guī)范化培訓特聘專家;是中西醫(yī)結(jié)合學會上海外科專委會榮譽主任委員、中華醫(yī)學會上海普外科學會前副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科分會委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學會外科專委委員、上海CDC“腫瘤外科與多學科綜合治療委員會”顧問、國際胃腸病內(nèi)外科醫(yī)師協(xié)會會員、國家自然科學基金評審專家、上海市醫(yī)療事故鑒定委員會專家。

蔡教授擔任《肝膽胰外科雜志》等多本雜志的副主編、常委或編委;承擔國家自然科學基金等多項科研工作，獲多項科研成果獎；發(fā)表論文、譯著250余篇;主編專著4部;參編專著十余部。

（本文編輯：陳培蓮）

蔡端，caiduan45@aliyun.com