姜鶴宇 鄒健 宓林 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科 上海市，200040

老年結(jié)腸癌臨床及病理相關(guān)因素回顧性分析

姜鶴宇 鄒健 宓林 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科 上海市，200040

目的分析比較不同病灶部位老年結(jié)腸癌的特點。方法回顧性分析2014年9月至2016年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院病理確診且初發(fā)的老年結(jié)腸癌患者196例，分為左半結(jié)腸癌(LCC)組及右半結(jié)腸癌(RCC)組比較其病理特征、腫瘤標(biāo)志物及免疫組化的差異，以及高度、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H、MSI-L)及微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)結(jié)腸癌在老年患者中的特點，計數(shù)資料采取2檢驗或Fisher’s精確檢驗分析。結(jié)果RCC患者TNM II期、III期比例較LCC高（31.0%26.0%，49.0%41.7%）；低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）更多見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在各項腫瘤標(biāo)志物檢測方法的比較中，檢測聯(lián)合檢測CA199+CEA+CA125+CY211檢出率最高（63.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MSI-H結(jié)腸癌多見于RCC，女性患者更多，較MSI-L/MSS結(jié)腸癌低分化腺癌及黏液腺癌所占比例高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Ki-67水平與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為無相關(guān)性。結(jié)論LCC和RCC在臨床、病理特征及免疫組化等方面存在差異，老年結(jié)腸癌患者應(yīng)制定更為個體化診療方案

老年；結(jié)腸癌；腫瘤標(biāo)志物；Ki-67；微衛(wèi)星不穩(wěn)定

據(jù)統(tǒng)計，2015年我國結(jié)腸癌女性及男性發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病中分別居于第4位及第5位，死亡率均為第5位，并有逐年增高趨勢[1]。結(jié)腸癌好發(fā)于中老年人，發(fā)病高峰年齡為60～70歲左右[2]，上海市結(jié)腸癌平均發(fā)病年齡在66～70歲間[3]。然而，相對于中、青年結(jié)腸癌患者，老年患者身體素質(zhì)、對治療耐受程度及術(shù)后恢復(fù)情況都較差。本研究結(jié)合目前研究熱點，就老年人結(jié)腸癌臨床及病理相關(guān)因素進行回顧性分析，為今后結(jié)腸癌的診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年9月至2016年9月間在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)鏡或術(shù)后病理確診為結(jié)腸癌的老年患者（>65歲）資料，除外遺傳性非息肉病性結(jié)直 腸 癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）、復(fù)發(fā)結(jié)腸癌、其他結(jié)腸腫瘤及觀察數(shù)據(jù)不全的患者，共納入196例病例。以橫結(jié)腸脾曲為界分LCC組及RCC組。

1.2 研究方法 通過查閱電子病歷系統(tǒng)，回顧性分析LCC及RCC的年齡、性別、術(shù)前腫瘤指標(biāo)（CEA、CA19-9、CA125、CY211）、病理分型、TNM分期和免疫組化結(jié)果（Ki-67、MLH1、MSH2、PMS2和MSH6）的差異。病理分型依據(jù)惡性程度及預(yù)后的差異分為高中分化腺癌（包括乳頭狀腺癌、高中分化管狀腺癌、絨毛狀腺癌）、低分化腺癌、黏液腺癌3類。TNM分期依據(jù)AJCC/UICC結(jié)腸癌第七版標(biāo)準(zhǔn)。Ki-67水平依據(jù)陽性染色細(xì)胞比例分為L（0～40%）、M（41-60%）和H（61-100%）組。微衛(wèi)星不穩(wěn)定評價方法：MLH1、MSH2、PMS2和MSH6蛋白均表達為MSS；缺失表達任1種蛋白為MSI-L；缺失表達2種及以上者為MSI-H。腫瘤標(biāo)志物正常參考范圍：CEA<5ng/m L，CA199<34U/m L，CA125<35U/m L，CY211<3.3 ng/m L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel2011進行數(shù)據(jù)錄入、STATA 14進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采取2檢驗或Fisher's精確檢驗分析，<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 人群特點196例結(jié)腸癌患者中男性101例（51.5%），女性95例（48.5%），平均年齡74（65～87）歲。LCC患者96例（49.0%），平均年齡72（67～79）歲，其中男性50例，男：女比例1.13∶1。RCC患者100例（51.0%），平均年齡76（69～82）歲，其中男性50例，男：女比例1∶1。LCC組男性患者比例略高，兩組性別比無統(tǒng)計學(xué)差異（2=0.1915，=0.662）。見表1。

2.2 臨床病理特征RCC組較LCC組低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）比例更高（2=13.3954,=0.001）。各項腫瘤標(biāo)志物水平在兩組中無統(tǒng)計學(xué)差異（見表1）。RCC患者TNM II期及III期比例較LCC更高（31.0%26.0%，49.0%41.7%），兩組臨床分期情況無統(tǒng)計學(xué)差異（2=3.9402,=0.2680）。見表1。

表1 196例老年結(jié)腸癌患者臨床病理資料[例數(shù)(%)]

2.3 腫瘤標(biāo)志物在196例結(jié)腸癌患者中分別檢測CEA、CA199、CA125及CY211陽性率依次為43.4%、25.5%、16.3%及23.0%，CEA檢出率高于其他腫瘤標(biāo)志物（<0.008）；聯(lián)合檢測CA199+CEA、CA199+CEA+ CA125、CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+ CY211陽性率依次為48.5%、55.6%、59.2%、63.3%，CEA單項檢測與聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物的檢出率有統(tǒng)計學(xué)差異（2=20.432,<0.05），CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+CY211聯(lián)合檢測檢出率高于單一檢測CEA（<0.005），聯(lián)合檢測CA199+CEA+ CA125+CY211的檢出率高于聯(lián)合檢測CA199+CEA（<0.005）。4種聯(lián)合檢測方法在LCC組與RCC組間無統(tǒng)計學(xué)差異（<0.05）。見表2、表3及表4。

表2 各腫瘤標(biāo)志物單項檢測結(jié)果分析[例數(shù)(%)]

表3 單一檢測CEA與聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物結(jié)果分析[例數(shù)(%)]

表4 左、右半結(jié)腸癌聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物結(jié)果比較[例數(shù)(%)]

表5 MSI-H與MSI-L/MSS的病理類型及Ki-67水平比較

3 討論

左半結(jié)腸起源于胚胎后腸，右半結(jié)腸起源于中腸，兩者分化、發(fā)育成熟后，在形態(tài)學(xué)及生理生化等方面表現(xiàn)不同。RCC和LCC也存在諸多差異。Oleg[4]發(fā)現(xiàn)RCC和LCC有1 349個基因差異表達，部分還涉及了EGF、TGF、Wnt、Ras等信號通路。因此，有學(xué)者提出應(yīng)將RCC及LCC視為不同的疾病進行診治[5]。本研究顯示，老年LCC患者病理分型多為中、高分化腺癌，而RCC患者中低分化腺癌、黏液腺癌較LCC比例更高（<0.05）。RCC較LCC臨床分期更晚，主要體現(xiàn)在腫瘤浸潤情況(T)及淋巴轉(zhuǎn)移情況(N)[6,7]，本研究發(fā)現(xiàn)RCC組TNM II期、III期比例較LCC組高，與多項研究結(jié)果一致。但兩組臨床分期無統(tǒng)計學(xué)差異，可能由于樣本量較少。

錯配修復(fù)（mismatch repair,MMR）系統(tǒng)可以保證DNA復(fù)制時微衛(wèi)星的穩(wěn)定性；MMR系統(tǒng)失活使MMR蛋白缺失，錯配堿基無法被修復(fù)，重復(fù)序列插入或缺失導(dǎo)致微衛(wèi)星長度發(fā)生改變，即MSI現(xiàn)象的發(fā)生。根據(jù)MMR不穩(wěn)定位點數(shù)或MMR蛋白缺失情況情況可將MSI分為MSI-H、MSI-L和MSS，MSI-H結(jié)腸癌的組織學(xué)特征有別于MSS/MSI-L，臨床分期及預(yù)后較后者更好[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，MSI組中女性患者比例更高，且RCC好發(fā)（<0.05）。另外，MSI-H組內(nèi)低分化腺癌、黏液腺癌比例高于MSS/MSI-L組（<0.05）。本研究中11.2%的老年結(jié)腸癌患者存在MSI現(xiàn)象，MSI在全年齡層結(jié)腸癌患者中發(fā)生率10%～15%[8]，鑒于其治療方案的特殊性且很大程度上決定預(yù)后，對于老年結(jié)腸癌患者MSI的檢測不容忽視。

Ki-67是僅在增殖期的細(xì)胞中高表達的核抗原，表達水平與許多腫瘤細(xì)胞增殖能力成正比，如乳腺癌、胰腺癌[9,10]。本研究發(fā)現(xiàn)，RCC組及LCC兩組間Ki-67水平無統(tǒng)計學(xué)差異，而各組內(nèi)不同臨床分期的結(jié)腸癌Ki-67水平亦無統(tǒng)計學(xué)差異。進一步分析MSI-H組及MSS/MSI-L組結(jié)腸癌的Ki-67水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多篇文獻提示，Ki-67水平與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為及預(yù)后無相關(guān)性[11,12]，本研究結(jié)果支持該觀點?？梢?，在老年結(jié)腸癌患者中，Ki-67對其腫瘤發(fā)生部位、臨床分期、MSI表達等方面的參考價值較低。

針對結(jié)腸癌的篩查及術(shù)后隨訪，臨床上常聯(lián)合使用多項腫瘤標(biāo)志物，其中CEA、CA199、CY211、CA125等有較高的特異度、靈敏度，在臨床及科研中廣泛使用[13,14]。本研究中LCC組及RCC組患者的術(shù)前CEA、CA199、CY211及CA125各項水平無統(tǒng)計學(xué)差異；老年結(jié)腸癌中CEA的檢出率高于其他腫瘤標(biāo)志物（<0.008）。本組進一步將與大腸癌高度相關(guān)的CEA及CA199與其他腫瘤標(biāo)志物組合，結(jié)果顯示：老年結(jié)腸癌患者中，CEA+CA199+CA125+CY211及CEA+CA199+CY211的聯(lián)合檢出率高于單項檢測CEA（<0.005）；CEA+CA199+CA125+CY211聯(lián)合檢出率高于CEA+CA199組合（<0.005），其余聯(lián)合檢測法的結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異；LCC及RCC兩組間聯(lián)合檢測結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)對于惡性腫瘤而言，腫瘤標(biāo)志物的特異性、敏感性及檢出率結(jié)果差強人意。有學(xué)者提出，部分低分化或未分化的惡性腫瘤其腫瘤標(biāo)志物表達水平反而未見升高[15,16]，加之本研究納入病例數(shù)較少，可能是與其他研究結(jié)論存在差異的原因。另外，盡管聯(lián)合檢測四項腫瘤標(biāo)志物的檢出率最高，但其衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效應(yīng)有待進一步證實。

總之，在老年結(jié)腸癌患者中，RCC中低分化腺癌、黏液腺癌更多見，TNM分期II期、III期比例較LCC高，MSI主要出現(xiàn)于RCC中。Ki-67作為腫瘤細(xì)胞增殖能力的指標(biāo)，與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為無明顯相關(guān)性。聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物可提高檢測率，但其臨床適用性及經(jīng)濟學(xué)意義有待進一步考證。老年人群為結(jié)腸癌高發(fā)人群，隨年齡增加結(jié)腸癌的發(fā)生部位出現(xiàn)“右移現(xiàn)象”[17]，而LCC和RCC在諸多方面存在差異，因此對于老年結(jié)腸癌的診治，應(yīng)結(jié)合人群特點，依據(jù)腫瘤的發(fā)病部位，制定更為個體化的診治、評估及隨訪方案。

[1]ChenW,Zheng R,Baade PD,Cancer Statistics in China, 2015[J].CA Cancer JClin,2016,66(2):115-132.

[2]Torre LA,Bray F,Siegel RL,.Global Cancer Statistics, 2012[J].CA Cancer JClin,2015,65(2):87-108.

[3]李泓瀾,高玉堂,鄭瑩,等.上海市區(qū)居民1973-2005年結(jié)直腸癌發(fā)病趨勢分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2009,43(10): 875-879.

[4]Glebov OK,Rodriguez LM,Nakahara K,.Distinguishing Right from Left Colon by the Pattern of Gene Expression[J]. Cancer Epidem iol Biomarkers Prev,2003,12(8):755-762.

[5]Bufill JA.Colorectalcancer:evidence fordistinctgenetic categories based on proximalordistal tumor location[J].Ann Intern Med, 1990,113(10):779-788.

[6]HemminkiK,Santi I,WeiresM,.Tumor locationand patient characteristicsof colon and rectaladenocarcinomas in relation to survivaland TNM classes[J].BMCCancer,2010,10:688.

[7]Hansen IO,JessP.Possiblebetter long-term survivalin leftversus right-sided colon cancer a systematic review[J].Dan Med J, 2012,59(6):A4444.

[8]李新霞,胡曉杰,吳濤,等.散發(fā)性結(jié)直腸癌組織病理學(xué)特征及微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)分析400例[J].世界華人消化雜志, 2013,21(12):1080-1089.

[9]Fitzgibbons PL,Page DL,Weaver D,.Prognostic factors in breast cancer.College of American Pathologists Consensus Statement1999[J].Arch PatholLabMed,2000,124(7):966-978.

[10]Lebe B,Sa ol O,Uluku C,.The importance of cyclin D1 and Ki67 expression on the biologicalbehavior of pancreatic adenocarcinomas[J].PatholResPract,2004,200(5):389-396.

[11]A llegra CJ,Parr AL,Wold LE,.Investigation of the prognostic and predictive value of thym idylate synthase,p53, and Ki-67 in patientsw ith locally advanced colon cancer[J].J Clin Oncol,2002,20(7):1735-1743.

[12]Cohen T,Prus D,Shia J,.Expression of P53,P27 and KI-67 in colorectalcancerpatientsofvariousethnic origins:Clinical and tissue m icroarray based analysis[J].JSurg Oncol, 2008,97(5):416-422.

[13]珠珠,黃鑒,李文亮,等.血清CEA、CA199、CA125、CA242聯(lián)合檢測在大腸癌診斷中的意義[J].世界華人消化雜志, 2013,21(25):2601-2605.

[14]ZhongW,Yu Z,Zhan J,.Association of Serum Levelsof CEA,CA199,CA125,CYFRA21-1 and CA72-4 and Disease Characteristicsin ColorectalCancer[J].PatholOncolRes,2015, 21(1):83-95.

[15]Duffy M J.Carcinoembryonic antigen asamarker for colorectal cancer:isitclinically useful[J].Clin Chem,2001,47(4):624-630.

[16]Goslin R,O'Brien M J,SteeleG,.Correlation of Plasma CEA and CEA tissue staining in poorly differentiated colorectal cancer[J].Am JMed,1981,71(2):246-253.

[17]李國華,廖旺娣,劉丕,等.大腸癌1561例臨床病理分析[J].中華消化雜志,2006,28(8):523-526.

Retrospective Analysisof Clinicaland Pathological Featuresof Colon Cancer in the Elderly

Jiang Heyu,Zou Jian,M iLing,Yu Xiaofeng*
DepartmentofGastroenterology,Huadong HospitalAffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To analyze the characteristicsof left-sided and right-sided colon cancers in elderly patients.MethodsA retrospectiveanalysiswasmade to the clinicaldataof196 elderly patientsw ith colon cancer confirmed in Huadong Hospital;the 196 caseswere divided into 2 groups:RCC(right-sided colon cancer)group and LCC(left-sided colon cancer) group;a comparative study wasmade to the differentiations in pathology,biomarkers,immunohistochemistry between the 2 groupsand the characteristicsofmicrosatellite instability(MSI-L,MSI-H)andmicrosatellite stability(MSS)in colon cancer of the elderly patientswere studied;categoricalvariableswere examined by chi-square testor Fisher'sexact test.Results The proportion of stage IIand IIIin RCC groupwashigher than thatin LCC group(31.0%26.0%,49.0%41.7%),aswellas theproportion ofpoorly differentiated adenocarcinoma(13.0%7.3)and theproportion ofmucinousadenocarcinoma(19.0% vs 4.0%),the difference was of statistical significance;the combined detection of CA199+CEA+CA125+CY211 was of the highestdetection rate(63.3%),thedifferencewasofstatisticalsignificance;MSI-Hwascommonly seen in RCCpatients,more in female RCC patients,w ith a significantly higher incidence ofmucinousand poorly differentiated adenocarcinoma than MSIL/MSSones;the levelof Ki-67 had no relevancew ith thebiologicalbehaviorof colon cancer.Conclusions RCC and LCC are significantly differentin clinical,pathologicaland immunohistochem icalaspects;more individual therapeutic projectshould be made forelderly patientsw ith colon cancer.

elderly;colon cancer;biomarker;Ki-67;microsatellite instability(MSI)

2016-12-16）

（本文編輯：陳培蓮）

1.上海市衛(wèi)生計生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)-老年醫(yī)學(xué)（2015ZB0501）；2.上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點實驗室（13dz2260700）通信作者：于曉峰，yuxiaofeng252@163.com

*Corresponding author:Yu Xiaofeng E-mail:yuxiaofeng252@163.com