劉偉峰 趙春玲 田繼紅 魏曉妲(.禹州市中心醫(yī)院 藥學(xué)部 河南 許昌 46670； .小兒內(nèi)科)

·經(jīng)驗交流·

小劑量布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療小兒支氣管哮喘的效果及安全性分析

劉偉峰1趙春玲2田繼紅1魏曉妲1
(1.禹州市中心醫(yī)院 藥學(xué)部 河南 許昌 461670； 2.小兒內(nèi)科)

目的 研究小劑量布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療小兒哮喘的效果及安全性。方法 選擇禹州市中心醫(yī)院2015年1月至2016年4月收治的輕、中度支氣管哮喘患兒68例，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組(n=34)和對照組(n=34)，對照組給予布地奈德混懸液霧化吸入200 μg，1次/d(急性發(fā)作：吸入200 μg，2次/d)；觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加孟魯司特鈉片：6歲以下4 mg/d，6～12歲5 mg/d，每晚頓服。在治療期間兩組患兒若有哮喘急性發(fā)作均聯(lián)合特布他林霧化吸入緩解癥狀治療：20 kg及以下兒童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上兒童每次給予5 mg，3次/d，持續(xù)天數(shù)視癥狀緩解情況而定。兩組患兒療程均為3個月，臨床藥師隨訪觀察3個月，分析比較兩組臨床療效、肺功能、血清總免疫球蛋白E(T-lgE)水平變化和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，觀察組的總有效率為97.05%，高于對照組的70.58%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組肺功能改善情況和T-lgE水平變化情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療過程中，觀察組患兒急性發(fā)作人次少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 小劑量布地奈德聯(lián)合孟魯司特可有效控制小兒哮喘的臨床癥狀，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，降低血清T-lgE水平和哮喘急性發(fā)作率，同時可減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高用藥安全性。

小兒；支氣管哮喘；孟魯司特；布地奈德；特布他林

支氣管哮喘是一種表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘鳴和呼吸困難，并伴有氣道高反應(yīng)性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，其可在任何年齡發(fā)病，但多數(shù)始發(fā)于4～5歲以前[1]。20余年來我國兒童哮喘患病率呈明顯上升趨勢，新修訂的兒童支氣管哮喘防治指南[2]對小兒哮喘臨床治療起到了積極意義。指南推薦以吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)、短效β2受體激動劑(SABA)、長效β2受體激動劑(LABA)為基礎(chǔ)不同聯(lián)合用藥方案和“緩解藥物依據(jù)病情使用，抗炎藥物長期控制應(yīng)用”的治療原則?？紤]當(dāng)前國內(nèi)外對ICS長期應(yīng)用仍不確定[3-4]，在小兒哮喘緩解治療中，禹州市中心醫(yī)院采用低于說明書和指南推薦劑量的布地奈德霧化吸入并聯(lián)合孟魯司特控制輕、中度小兒哮喘臨床癥狀，分析觀察治療效果，旨在提高小兒用藥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇禹州市中心醫(yī)院2015年1月至2016年4月收治的輕中度支氣管哮喘患兒68例，診斷符合2016中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除：肝腎功能嚴(yán)重障礙、先天性心臟病、急性危重哮喘發(fā)作、近期有糖皮質(zhì)激素、孟魯司特使用史或過敏史患兒。其中：男37例，女31例；年齡為7個月～10歲，平均(5.61±4.75)；病程為3個月～7 a，平均(4.3±3.7)a。將68例患兒采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，各34例，兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此項研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 藥品和儀器 吸入用布地奈德混懸液(規(guī)格：2 ml：1 mg，批號：318952)，AstraZeneca Pty Ltd生產(chǎn)；孟魯司特鈉片(規(guī)格：每片5 mg，批號：L037245)，Merck Sharp &Dohme Ltd生產(chǎn)；特布他林霧化液(規(guī)格：2 ml:5 mg，批號：BAUT，AstraZeneca AB生產(chǎn)。JuniorBOY SX 空氣壓縮式兒童霧化器(德國百瑞)；Master Screen肺功能儀，德國耶格公司生產(chǎn)；日立7080全自動生化分析儀(日本日立公司生產(chǎn))。

1.3 治療方法 對照組給予布地奈德混懸液霧化吸入200 μg，1次/d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加孟魯司特鈉片：6歲以下4 mg/d，6～12歲5 mg/d，每晚頓服。兩組患兒在起始發(fā)作期或控制治療期間發(fā)作時均聯(lián)合特布他林霧化吸入緩解癥狀治療：20 kg及以下兒童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上兒童每次給予5 mg，3次/d，持續(xù)天數(shù)視病情而定。兩組患兒均治療3個月，然后對控制治療效果進(jìn)行評估。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患兒日、夜間癥狀，治療前后肺功能變化情況[5]，包括：用力肺活量(FVC)、用力呼氣容積(FEV1)及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)，監(jiān)測兩組患兒哮喘發(fā)作及使用特布他林人次數(shù)，治療前后血清總免疫球蛋白E(T-lgE)水平的變化及兩組患兒治療過程中藥物不良反應(yīng)情況。

1.5 效果評定 采用兒童哮喘控制測試(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)問卷并結(jié)合《指南》哮喘控制評估項目[2]，評估過去4周內(nèi)哮喘控制水平，包括7個問題，前4項兒童回答，后3項家長回答，每題得分值總和即為測試得分。測試卷滿分27分，未控制：評分≤19分，部分控制：評分20～22分，良好控制：評分23～25分，完全控制評分≥25分?？傆行?完全控制率+良好控制率+部分控制率。

2 結(jié)果

2.1 肺功能 治療前，兩組患兒肺功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組患者肺功能均高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能比較

2.2 效果評估 兩組患兒治療3個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療效果比較(n，%)

2.3 哮喘急性發(fā)作情況及治療前后血清T-lgE水平 治療期間觀察組平均每月急性發(fā)作人次數(shù)及平均使用特布他林霧化吸入的天數(shù)分別為(2.07±0.28)人次、(2.86±0.89)d，優(yōu)于對照組的(4.77±0.46)人次、(6.43±1.72)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月后，兩組T-lgE水平較治療前顯著降低，且觀察組lgE降低程度優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血清T-lgE水平變化比較

2.4 藥物安全評價 兩組患兒惡心反應(yīng)各1例，皮疹：觀察組1例、對照組2例，輕微聲嘶：觀察組2例、對照組3例，予以漱口及喝水后聲音恢復(fù)，另外觀察組1例服藥初期有一過性頭痛，未特殊處理，持續(xù)用藥后癥狀消失。兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來，全球哮喘防治倡議(GINA)方案推薦、國內(nèi)有關(guān)兒童哮喘的專家共識和防治指南，對提高我國兒童哮喘控制治療強(qiáng)度和水平起到了重要作用[2-6]。小兒哮喘治療中，鑒于當(dāng)前國內(nèi)外對ICS長期應(yīng)用的不良反應(yīng)仍不確定，特別是對兒童身高影響有不同研究結(jié)論[3-7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率為97.06%，高于對照組的70.59%，觀察組在小兒哮喘肺功能改善和降低血清T-lgE水平作用方面優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)率未上升。這說明采取低劑量布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特治療輕、中度小兒哮喘是安全、有效的治療方案。

目前臨床一致認(rèn)為小兒哮喘與氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥反應(yīng)越明顯，病情越重，預(yù)后越差。T淋巴性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等氣道炎性細(xì)胞分泌的白介素6(IL-6)、白三烯、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性遞質(zhì)是引發(fā)慢性氣道炎癥的重要物質(zhì)；另外T-lgE是參與哮喘變態(tài)反應(yīng)的主要抗體，其介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)炎癥也是慢性氣道炎癥的因素之一[8]。為此治療小兒哮喘的關(guān)鍵在于清除氣道炎癥反應(yīng)，解除氣流受限，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

布地奈德是一種新型的腎上腺皮質(zhì)激素，平喘有多重機(jī)制：一方面可抑制參與炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞T或B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的活性和數(shù)量，干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；另一方面亦可抑制炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL-1β)、TNF-α等的生成，減少炎性介質(zhì)的合成與釋放[9]。也有資料顯示布地奈德與糖皮質(zhì)受體有很高的結(jié)合力，經(jīng)過霧化吸入支氣管后，具有較好的親脂質(zhì)性，在肺部停留時間長，增強(qiáng)局部的抗炎作用，且還能夠使氣道局部T-lgE合成受到抑制、降低T-lgE[10-11]。

孟魯司特是強(qiáng)效選擇性白三烯D4(LTD4，cys-LT1)拮抗劑，為非激素類哮喘抗炎藥，其阻斷白三烯合成與釋放，預(yù)防和抑制白三烯所致的氣道通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣。國內(nèi)研究報道小兒哮喘緩解期間單獨服用孟魯司特，患者T-lgE水平呈不同程度下降，可有效降低氣道高反應(yīng)性，改善臨床呼吸困難、咳嗽癥狀[12]。孟魯司特是當(dāng)前可用于學(xué)齡前兒童哮喘的白三烯拮抗劑，文獻(xiàn)資料顯示，2歲以下兒童中服孟魯司特耐受性好、不良反應(yīng)少[13]。本研究中患兒服用3個月未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且用藥依從性好。

綜上，依據(jù)哮喘癥狀按需使用特布他林，并與低劑量布地奈德、孟魯司特聯(lián)合應(yīng)用治療小兒哮喘，一方面能很好地緩解和控制哮喘臨床癥狀、改善肺功能，降低血清總T-lgE水平，另一方面降低ICS的使用劑量，可確保用藥安全。但是鑒于研究中樣本量小和隨訪時間短等因素的局限性，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步的大樣本量循癥醫(yī)學(xué)驗證。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.026

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