丘紅燕， 彭偉彬， 胡 俊， 吳 軍

非標準劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中

丘紅燕1， 彭偉彬2， 胡 俊1， 吳 軍1

目的 比較分析非標準劑量與標準劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的有效性和安全性的差異。方法 連續(xù)納入北京大學深圳醫(yī)院自2007年初-2015年底進行阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者。根據(jù)阿替普酶使用劑量，分為非標準劑量組(0.521～0.833 mg/kg)和標準劑量組(0.9 mg/kg)，比較分析兩劑量組溶栓24 h后顱內(nèi)出血率、死亡率及90 d mRS評分情況。結(jié)果 溶栓前mRS評分均為0分，其中非標準劑量組48例(0.521～0.833 mg/kg，中位數(shù)為0.7245 mg/kg);標準劑量組51例(0.9 mg/kg)。兩劑量組溶栓前NIHSS評分中位數(shù)均為13分，發(fā)病到溶栓時間的均值分別為200.75 min和197.53 min。校正基線變量差異后，兩組癥狀性顱內(nèi)出血率(8.33% vs 5.88%,P=0.727)，死亡率(6.25% vs 9.8%,P=0.796)，90 d患者生活自理比例(64.58% vs 64.71%,P=0.641)及獲得良好預后比例(56.25% vs 49.02%,P=0.645)之間的差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 非標準劑量阿替普酶靜脈溶栓具有與標準劑量相同的有效性及安全性。對于中國人群，阿替普酶最佳劑量可能處于0.6～0.9 mg/kg之間。

急性缺血性卒中； 靜脈溶栓； 阿替普酶； 劑量

阿替普酶靜脈溶栓治療已被公認為急性缺血性卒中首選的最有效的藥物治療方法，且溶栓治療時間越早，獲益越多[1～4]。一系列大型隨機試驗、薈萃分析等均表明0.9 mg/kg的阿替普酶作為標準劑量治療急性缺血性卒中具有顯著的有效性及安全性。但是，由于這些試驗的研究人群大多數(shù)局限于歐美等西方國家，針對亞洲人群開展的大樣本試驗仍較少。最近一項納入63.2%亞洲人群的ENCHANTED研究結(jié)果未顯示0.6 mg/kg小劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中次于標準劑量，但降低了癥狀性腦出血率及治療費用[5]。可見，鑒于東西方人群種族差異等原因，目前所普遍采用的標準劑量未必就是亞洲人群的最佳劑量。最大程度平衡療效與治療費用的最佳劑量仍存在爭議。本研究將選取我國同一卒中中心不同劑量阿替普酶靜脈溶栓的治療人群進行比較分析，探討非標準劑量與標準劑量之間是否具有相同的有效性及安全性，以初步探索我國阿替普酶最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 研究人群 選擇北京大學深圳醫(yī)院自2007年初-2015年底連續(xù)登記在庫的急性缺血性卒中患者。主要入選標準如下：(1)年齡18～80歲；(2)臨床診斷為急性缺血性卒中，發(fā)病在4.5 h內(nèi)；(3)頭部計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)已排除顱內(nèi)出血、無早期大面積腦梗死影像學表現(xiàn)及其他非卒中疾病；(4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分4～26分；(5)僅接受阿替普酶(愛通立，德國勃林格殷格翰公司制造)靜脈溶栓治療，未橋接動脈溶栓、機械取栓、球囊擴張等血管內(nèi)治療。排除標準與美國的NINDS試驗[6]類似，但未排除溶栓時使用降壓藥控制血壓在185/110 mmHg以下及輕微凝血功能、血細胞異常者。所有患者均在溶栓前完成生命體征測量、凝血功能等實驗室化驗、頭部CT或MRI檢查和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分。溶栓過程按照NINDS試驗執(zhí)行，并監(jiān)測生命體征、NIHSS評分。溶栓24 h后復查頭部CT并隨訪NIHSS評分。發(fā)病后90 d通過電話訪問或家訪隨訪改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分。本研究的臨床評估人員均為經(jīng)過NIHSS和mRS評分專業(yè)培訓的神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師。

1.2 臨床資料的收集 使用Microsoft Office Excel 2003軟件進行數(shù)據(jù)收集。收集變量包括一般人口學特征、生命體征指標、各實驗室化驗結(jié)果、發(fā)病-溶栓時間、阿替普酶劑量、患者體重、NIHSS評分、TOAST分型及重要腦血管病危險因素如高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙、飲酒等。

1.3 結(jié)局評價 結(jié)局評價包括有效性結(jié)局評價和安全性結(jié)局評價。有效性結(jié)局評價指標為發(fā)病90 d后的mRS評分(0～6分)，mRS 0～1分表示良好預后，mRS 0～2分表示患者生活能自理。安全性結(jié)局評價指標為溶栓24 h后癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)和死亡率。其中，SICH選取國際試驗常用定義進行評價，具體如下：(1)美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)標準[6]，定義為溶栓后復查頭部影像提示出血，且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重；(2)歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究(the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST)標準[7,8]，定義為溶栓后24 h頭部影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上，或出血導致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過梗死體積30%，且有明顯占位效應。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學特征及基線特征 本研究共納入99例患者，非標準劑量組48例，劑量范圍為0.521～0.833 mg/kg，中位數(shù)為0.7245 mg/kg，標準劑量組51例，劑量為0.9 mg/kg。兩劑量組溶栓前NIHSS評分中位數(shù)均為13分(P=0.416)，發(fā)病到溶栓時間的均值分別為200.75 min和197.53 min(P=0.815)。入選患者體重均小于100 kg，溶栓前mRS評分均為0分。兩組基線特征比較：僅高血壓病史(50% vs 74.1%，P=0.012)，冠心病史(14.58% vs 19.61%，P=0.008)的差異具有統(tǒng)計學意義。其他基線特征包括性別、年齡、體重、糖尿病史、房顫病史、高脂血癥、溶栓前血糖水平、溶栓前血壓、NIHSS評分、發(fā)病-溶栓時間、TOAST分型等之間的差異均無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 結(jié)局比較 在校正所有單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義的基線變量之后，非標準劑量組與標準劑量組在90 d生活自理比例、獲得良好預后比例及死亡率的差異均無統(tǒng)計學意義。而且，無論是按照NINDS標準，還是按照SITS-MOST進行SICH評價，兩劑量組之間均無顯著差異(見表2)。

表1 非標準劑量組和標準劑量組的基線特征比較

注：mRS：改良Rankin量表；SICH：癥狀性顱內(nèi)出血SITS-MOST：歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究；NINDS:美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院

表2 非標準劑量組和標準劑量組的安全性和有效性結(jié)局比較

注：mRS：改良Rankin量表；SICH：癥狀性顱內(nèi)出血SITS-MOST：歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究；NINDS：美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院

3 討 論

阿替普酶說明書及歐美等國家卒中指南推薦的靜脈溶栓標準劑量均為0.9 mg/kg。這一標準劑量的確定主要基于NINDS的研究結(jié)果[6]，而NINDS研究選擇0.9 mg/kg作為研究劑量依據(jù)于Brott、Haley等人的劑量評價隊列研究[9]。然而，Brott、Haley等人的研究中均未對低劑量阿替普酶治療有效性的差異進行充分比較說明，且每個劑量組的例數(shù)均較小。雖然后續(xù)NINDS、ECASS、SITS-MOST及薈萃分析等均證實了0.9 mg/kg阿替普酶作為標準劑量靜脈溶栓治療急性缺血性卒中具有顯著的有效性及安全性，并把溶栓時間窗逐漸擴展至4.5 h，但從未重新對阿替普酶治療的最佳劑量進行探究[10]。

在亞洲地區(qū)，包括中國，受日本阿替普酶臨床研究(Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT)結(jié)果的影響，許多醫(yī)院常采用0.6 mg/kg，甚至根據(jù)患者臨床個體差異結(jié)合自身臨床經(jīng)驗選擇在0.6～0.9 mg/kg的范圍內(nèi)選擇某一劑量阿替普酶進行溶栓治療[11]。可能原因如下：(1)人群種族凝血與纖溶特征的差異，東方亞洲人群相比較于西方人群腦出血的發(fā)病率更高[12]。(2)日本J-ACT研究結(jié)果提示接受0.6 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓治療的日本人群不但可獲得與NINDS標準劑量人群相似的獲益，而且可以降低癥狀性顱內(nèi)出血的風險。受此研究結(jié)果的影響，許多醫(yī)院開始采用低劑量阿替普酶進行靜脈溶栓[13]。盡管日本J-ACT研究只是一個單臂隊列研究，未設置對照組，選擇0.6 mg/kg作為研究劑量也是基于度替普酶試驗的劑量換算[14]，且與NINDS研究人群比較時未考慮種族人群差異對基線變量進行充分校正。(3)缺乏大型隨機對照研究等高等級證據(jù)支持標準劑量阿替普酶溶栓在亞洲人群具有一致的有效性及安全性，或者證明低劑量阿替普酶對于亞洲人群更佳。因而在臨床實踐中，醫(yī)師們常會考慮不同的因素，比如節(jié)省費用開支[15]、高齡[16]等，再根據(jù)自己的經(jīng)驗進行小幅度減量，從而產(chǎn)生了不同于標準劑量的非標準劑量。(4)費用的影響。在過去10 y，標準劑量阿替普酶溶栓治療花費從3050美元增加至6430美元，增加了111%[17]，而亞洲地區(qū)由于文化經(jīng)濟政策等多方面原因造成了低劑量阿替普酶在臨床的普遍應用現(xiàn)狀。

本研究中，阿替普酶實際劑量選擇參差不齊，這一點符合亞洲地區(qū)溶栓現(xiàn)狀。按聚集取中位數(shù)原則，將0.521～0.833 mg/kg組(中位數(shù)為0.7245 mg/kg)認為0.7 mg/kg組，即非標準劑量組。所有入選患者是來自同一卒中中心的漢族人群。研究結(jié)果提示，與標準劑量相比，非標準劑量組可能具有相同的安全性及有效性。對于中國人群來說，最大程度平衡療效與治療費用的最佳劑量可能處于0.6～0.9 mg/kg之間。我們認為根據(jù)臨床個體差異結(jié)合臨床經(jīng)驗選擇低劑量阿替普酶或在治療總劑量的基礎上進行小幅度減量是可行的。雖然本研究的結(jié)果尚不能得出一個確切的可接受減量范圍或是一個適合中國人群的準確的最佳劑量。但筆者認為，阿替普酶靜脈溶栓的臨床觀察性研究不可缺少，它可以與隨機對照研究互補逐步探索阿替普酶最佳劑量。否則，人們?nèi)詴苫鬄槭裁雌渌蛣┝咳?.7 mg/kg、0.8 mg/kg沒有被選用。

本研究屬于藥物劑量選擇區(qū)間及其分組都是非隨機的小樣本臨床觀察性研究，有一定的局限性。但所有入選患者均來自同一卒中中心，避免了選擇偏倚。研究結(jié)果顯示非標準劑量(0.7 mg/kg)亦具有相同的安全性及有效性，最佳阿替普酶溶栓劑量仍需要更多的隨機對照試驗探索。

[1]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[2]Meschia JF,Bushnell C,Boden-Albala B,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(12):3754-832.

[3]Emberson J,Lees KR,Lyden P,et al.Effect of treatment delay,age,and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J].The Lancet,2014,384(9958):1929-1935.

[4]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[5]Anderson CS,Robinson T,Lindley RI,et al.Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2016,374(24):2313-2323.

[6]The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[7]Wahlgren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J].The Lancet,2007,369(9558):275-282.

[8]廖曉凌,王伊龍,潘岳松,等.急性缺血性卒中不同劑量阿替普酶靜脈溶栓療效比較[J].中國卒中雜志,2014,9(7):551-556.

[9]Brott T,Haley EJ,Levy D,et al.Urgent therapy for stroke.Part I.Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes[J].Stroke,1992,23(5):632-640.

[10]Lees KR,Bluhmki E,von Kummer R,et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS,ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J].Lancet,2010,375(9727):1695-1703.

[11]Sharma VK,Ng KW,Venketasubramanian N,et al.Current status of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in Asia[J].International Journal of Stroke,2011,6(6):523-530.

[12]van Asch C,Luitse M,Rinkel G,et al.Incidence,case fatality,and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time,according to age,sex,and ethnic origin:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Neurol,2010,9(2):167-176.

[13]Yamaguchi T,Mori E,Minematsu K,et al.Alteplase at 0.6 mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset:Japan Alteplase Clinical Trial (J-ACT)[J].Stroke,2006,37(7):1810-1815.

[14]Mori E,Yoneda Y,Tabuchi M,et al.Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke[J].Neurology,1992,42(5):976-982.

[15]Sharma VK,Tsivgoulis G,Tan JH,et al.Feasibility and safety of intravenous thrombolysis in multiethnic Asian stroke patients in Singapore[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2010,19(6):424-430.

[16]Chao AC,Hsu HY,Chung CP,et al.Outcomes of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in Chinese patients:the Taiwan Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke (TTT-AIS) study[J].Stroke,2010,41(5):885-890.

[17]Kleindorfer D,Broderick J,Demaerschalk B,et al.The cost of alteplase has more than doubled over the past decade[J].Stroke,2016,47:78.

Non standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke

QIU Hongyan,PENG Weibin,HU Jun,et al.

(Department of Neurology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China)

Objective To compare the efficacy and safety of non standard-dose and standard-dose intravenous alteplase in Chinese patients with acute ischemic stroke.Methods Eligible patients from Peking University Shenzhen Hospital were consecutively enrolled into the study from 2007 to 2015.According to the dose of alteplase

for managing acute ischemic stroke,they were divided into 2 groups:the non standard-dose (0.521～0.833 mg/kg) and the standard-dose (0.9 mg/kg).We analyzed symptomatic intracranial hemorrhage (SICH),mortality and 90 day outcome of these patients.Results Modified Rankin Scale before thrombolysis were 0.Among them,48 had 0.521～0.833 mg/kg,median alteplase doses were 0.7245 mg/kg,as an non standard-dose group,and 51 had 0.9 mg/kg as a standard-dose group.Median NIHSS score before thrombolysis were both 13.Median time from stroke onset to needle were 200.75 min and 197.53 min,respectively.After adjustment for the baseline variables,no significant differences were found between the 2 groups in symptomatic intracranial hemorrhage (8.33% vs 5.88%,P=0.727),mortality(6.25% vs 9.8%,P=0.796),mRS score 0～2 (64.58% vs 64.71%,P=0.641)or mRS score 0～1 (56.25% vs 49.02%,P=0.645).Conclusion The efficiency and safety of non standard-dose intravenous alteplase are same with the standard-dose for acute ischemic stroke.And the optimum dose may be another one between 0.6 mg/kg to 0.9 mg/kg for Chinese patients.

Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Dose

2017-04-08；

2017-05-30

深圳市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金(No.JCYJ20150605103420338)

(1.北京大學深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518036；2.廣州醫(yī)科大學，廣東 廣州 511436) 通迅作者：吳 軍，E-mail:Wuju`n188@163.com

1003-2754(2017)08-0725-04

R743.3

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