鮑雙振， 韓敬哲， 曹端華， 康志雷， 朱建國

抗AMPA2受體抗體腦炎合并乳腺癌診治體會(huì)(附1例報(bào)告)

鮑雙振1， 韓敬哲2， 曹端華2， 康志雷3， 朱建國2

邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)是近年來才被認(rèn)識(shí)的一種累及大腦邊緣系統(tǒng)的重癥腦炎，以海馬、海馬旁回、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)(也可累及其他部位，如脊髓、腦干等) 受累為主，多由病毒感染、免疫、腫瘤等因素導(dǎo)致，急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、精神行為異常和近記憶缺失為主要特點(diǎn)的自身免疫性腦炎。其中抗α-氨基-3羧基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受體腦炎常伴發(fā)惡性腫瘤和自身免疫性疾病，屬于邊緣性腦炎的范疇，臨床相對少見，現(xiàn)將我院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例抗AMPA2抗體陽性的合并乳腺癌的患者診治過程報(bào)道如下，提高臨床醫(yī)師對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療和預(yù)后的了解和認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者,女性，48歲，主因記憶力下降15 d，言語不利、右下肢無力7 d入院。緣于入院前15 d，患者無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶為主，表現(xiàn)為不能回憶剛剛發(fā)生的事情，伴反應(yīng)遲鈍，癥狀逐漸加重；7 d前患者出現(xiàn)言語不利，言語減少，表現(xiàn)為“找詞困難”，無法完全理解家人談話，“答非所問”，伴右下肢無力，行走困難，病程中無頭痛、惡心、嘔吐，無抽搐及意識(shí)障礙，為進(jìn)一步治療來我院。既往20余天前，訴“右下肢疼痛”； 1 y前“精神異?！辈∈?，曾就診于精神病醫(yī)院，經(jīng)治療半年后好轉(zhuǎn)；入院查體：生命體征平穩(wěn)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，不完全性混合性失語，易激惹，依從性極差，查體欠合作。雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏。眼球運(yùn)動(dòng)查體欠合作。雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝無變淺，伸舌欠合作。四肢肌力查體不合作，右下肢活動(dòng)差，余肢體可見自主活動(dòng)，肌張力正常。右側(cè)跟腱、膝腱反射活躍。雙側(cè)巴氏征陰性。頸抵抗陰性。入院完善相關(guān)輔助檢查：頭部CT未見異常。血常規(guī)示：血紅蛋白102 g/L。凝血常規(guī)、尿便常規(guī)未見異常。頭部MRI+MRA示：(1)兩側(cè)大腦半球腦皮質(zhì)彌漫性水腫，以額顳葉為主，考慮炎性病變；(2)顱內(nèi)MRA顯示：左側(cè)后交通動(dòng)脈開放(見圖1)。24 h動(dòng)態(tài)腦電圖示：異常動(dòng)態(tài)腦電圖：(1)背景腦波節(jié)律較差；(2)各導(dǎo)聯(lián)可見4～6 Hz慢波增多，以頂枕顳區(qū)為主；(3)未見尖棘波發(fā)放。腦脊液常規(guī)示：白細(xì)胞總數(shù)16×106/L。腦脊液生化未見異常。腦脊液細(xì)胞學(xué)提示淋巴細(xì)胞反應(yīng)。自身抗體譜示：抗U1-nRNP抗體，陽性(+)；抗Ro-52抗體，陽性(+)；抗著絲點(diǎn)抗體，弱陽性(±)；抗M2抗體，弱陽性(±)。術(shù)前8項(xiàng)、抗核抗體未見異常。甲狀腺功能、腫瘤序列未見異常。腦脊液病毒序列未見異常。自身免疫性腦炎抗體(北京協(xié)和醫(yī)院)：血清和腦脊液AMPA2抗體均陽性(腦脊液1∶100)。診斷：抗AMPA2受體腦炎。乳腺超聲示：左乳腺內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)(考慮BI-RADS Ⅳb類，請結(jié)合其它檢查)；左側(cè)乳頭下導(dǎo)管增寬。胸+腹部+盆腔CT未見異常?？紤]乳腺癌不除外，手術(shù)切除腫物病理確診浸潤性導(dǎo)管癌伴腺癌(中低分化，直徑0.5 cm，見圖2)后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科，給予靜注人免疫球蛋白(0.4 g/kg)5 d，甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg沖擊+口服激素維持，嗎替麥考酚酯片500 mg口服日兩次，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征改善不明顯。后轉(zhuǎn)入外科行乳腺癌化療，采取AC-T(阿霉素，環(huán)磷酰胺，3 w一療程，共4療程；之后應(yīng)用多西他賽，3 w一療程，共4療程)化療方案，2個(gè)化療周期后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征顯著改善，可與家人簡單交流、回答簡單問題。目前出院隨訪3 m，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)改善，無復(fù)發(fā)表現(xiàn)。

圖1 頭部MRI顯示：Flair序列顯示雙側(cè)海馬、皮質(zhì)高信號(hào)(A、B 箭頭所示)；彌散序列顯示部分病灶輕度彌散受限，呈高信號(hào)，提示細(xì)胞毒性水腫(C、D 箭頭所示)

圖2 HE染色示浸潤性導(dǎo)管癌伴腺癌。免疫組化：ER(強(qiáng)陽70%)，PR(強(qiáng)陽65%)

2 討 論

副腫瘤性邊緣葉性腦炎是伴發(fā)惡性腫瘤的以島葉和邊緣系統(tǒng)損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是由于腫瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的抗原具有相似性，腫瘤免疫應(yīng)答過程中產(chǎn)生的抗體同時(shí)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的抗原，從而產(chǎn)生炎性反應(yīng)，屬于自身抗體介導(dǎo)的邊緣性腦炎[1]。AMPA2受體腦炎以記憶力障礙為主的認(rèn)知功能障礙，癲癇發(fā)作和精神異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀體征為主要表現(xiàn)，常伴發(fā)惡性腫瘤，同樣隸屬于副腫瘤性邊緣葉性腦炎的范疇，臨床相對少見。其MRI表現(xiàn)雖然多變，但仍具有一定的特異性，如：完全正常；雙側(cè)或單側(cè)海馬及邊緣系統(tǒng)可出現(xiàn)T2或者Flair高信號(hào)；累及邊緣系統(tǒng)以外的皮質(zhì)T2或者Flair高信號(hào)等。腦電圖檢查表現(xiàn)為：額顳葉慢波或彌漫性慢波，可出現(xiàn)局灶性癲癇或者癲癇樣放電。AMPA受體和NMDA同屬于谷氨酸離子型受體，主要分布于邊緣系統(tǒng)、小腦、尾狀核和大腦皮質(zhì)[2,3]。其典型臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)與AMPA2受體分布密切相關(guān)。確診主要依靠是血或(和)腦脊液AMPA受體抗體陽性。依靠典型臨床表現(xiàn)、特征性輔助檢查和特異性抗體檢測診斷難度不大。

該患者以記憶力、計(jì)算力、空間定位能力減退等認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，伴精神異常、肢體無力、失語，考慮廣泛皮質(zhì)受累，以額、顳葉受累可能性較大。結(jié)合患者腦電圖及頭部MRI表現(xiàn)，定位于額顳葉皮質(zhì)。該患者臨床表現(xiàn)和邊緣性腦炎表現(xiàn)基本一致，但又有其自身特點(diǎn)，AMPA受體除分布于邊緣系統(tǒng)之外，還分布于大腦皮質(zhì)，故該患者除包括邊緣性腦炎的特征外還包括彌漫性腦病的癥狀、體征，如失語、右側(cè)肢體無力等，頭部MRI顯示雙側(cè)大腦半球彌漫皮質(zhì)異常信號(hào)基本和既往報(bào)道一致。該患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)高度提示邊緣性腦炎，MRI表現(xiàn)主要鑒別線粒體腦肌病和病毒感染，最終腦脊液病毒序列未見異常，血清和腦脊液抗AMPA2抗體均陽性，抗AMPA2受體腦炎診斷明確。有限的AMPA病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，抗AMPA受體腦炎多和胸腺瘤、乳腺癌和肺癌相關(guān)[4]。該患者確診抗AMPA2受體腦炎，行腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)乳腺腫物，經(jīng)手術(shù)切除病例確診乳腺腺癌，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者自身抗體譜顯示部分自身抗體陽性，但患者既往卻無任何自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，推測抗體升高和乳腺癌所致免疫功能紊亂相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者常合并部分自身抗體陽性，但是患者常缺乏免疫系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，提示和腫瘤所導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能障礙相關(guān)[5]。惡性腫瘤患者常合并自身抗體、甲狀腺抗體、抗腦組織抗體、自身免疫性腦炎抗體陽性，而導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，可能和腫瘤自身抗原抗體免疫反應(yīng)激活和分子模擬相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。此外，該患者1 y前曾因不明原因“精神異常”就診于精神病院，給于對癥治療癥狀好轉(zhuǎn)，提示其精神異?？赡転锳MPA2腦炎的早期表現(xiàn)。副腫瘤性邊緣性腦炎常合并精神癥狀，且多早于腫瘤出現(xiàn)，故對不明原因的精神障礙患者應(yīng)警惕邊緣性腦炎的可能性。

目前，抗AMPA2腦炎尚無明確的治療指南，臨床治療通常借鑒于其他常見的自身免疫性腦炎，尤其是NMDA受體腦炎。研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體腦炎患者預(yù)后較其他類型邊緣性腦炎預(yù)后較差，但是大部分患者對免疫治療或抗腫瘤藥物是有效的，治療后半數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征均有改善[6]。治療主要包括：一線免疫治療：糖皮質(zhì)類固醇激素(口服或靜脈注射)，免疫球蛋白聯(lián)合治療，血漿置換；二線免疫治療(一線無效或復(fù)發(fā)率偏高時(shí)選用)：包括利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑[7]。對于存在腫瘤的患者，盡早期切除腫瘤。該患者確診AMPA2腦炎后，腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)乳腺腫物后行手術(shù)切除，又同時(shí)給于靜注人免疫球蛋白、激素沖擊、免疫抑制劑等藥物，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征均無明顯改善，考慮可能和患者腦脊液AMPA2抗體滴度相關(guān)。給于乳腺癌化療后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征顯著改善，提示抗腫瘤藥物對緩解AMPA2腦炎合并腫瘤患者效果良好，不除外和化療藥物應(yīng)用環(huán)磷酰胺作用相關(guān)，和既往報(bào)告病例基本一致。出院后隨訪3 m，患者神經(jīng)功能部分改善，預(yù)后相對良好。

對于早期不明原因的精神障礙患者，尤其伴認(rèn)知功能障礙患者要考慮到邊緣性腦炎的可能性。邊緣性腦炎的影像學(xué)表現(xiàn)不僅僅局限于邊緣系統(tǒng)，提高對邊緣性腦炎影像學(xué)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，減少漏診。對易合并惡性腫瘤的副腫瘤性邊緣性腦炎患者及早進(jìn)行腫瘤篩查并給予手術(shù)切除占位、合理的免疫治療，對改善患者生存質(zhì)量是至關(guān)重要的，雖然大多數(shù)副腫瘤性邊緣性腦炎預(yù)后不良。

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2017-06-07；

2017-07-29

(1.河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院普外一科，河北 衡水 053000；2.河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 衡水 053000；3.河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院磁共振室，河北 衡水 053000)

韓敬哲，E-mail：420612049@qq.com

1003-2754(2017)08-0747-02

R512.3