蔡情情 楊波 宮海濱

選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者動(dòng)脈僵硬度影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔡情情 楊波 宮海濱

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者動(dòng)脈僵硬度（AS）的影響。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），檢索日期為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2016年7月14日止。納入的試驗(yàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和軟件RevMan 5.3進(jìn)行資料分析。結(jié)局的效應(yīng)指標(biāo)為頸-股脈搏波速度（PWV）。結(jié)果 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)4篇（197例患者）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者PWV作用比較（MD= 0.09，95%CI-0.25～0.42），未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 新一代β受體阻滯血管擴(kuò)張劑較選擇性β受體阻滯劑對(duì)高血壓患者AS的影響沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

β受體阻滯劑； β受體阻滯血管擴(kuò)張劑； 高血壓； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

高血壓是一種常見(jiàn)的慢性病，是以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要特征的“心血管綜合征”，是我國(guó)心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，也是我國(guó)心腦血管病死亡的主要原因。高血壓會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎、血管等靶器官的損害，其中腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病是主要的并發(fā)癥，不僅致殘率、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家?guī)?lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。從高血壓患病到心血管事件發(fā)生的整個(gè)過(guò)程中，亞臨床靶器官損害是極其重要的中間環(huán)節(jié)，其中血管病變是靶器官損害及終末期并發(fā)癥共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。動(dòng)脈血管的結(jié)構(gòu)和功能可以直接測(cè)量，以頸-股脈搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，PWV）衡量的動(dòng)脈僵硬度（arterial stiffness，AS），可以評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測(cè)心血管并發(fā)癥及評(píng)估治療療效[2]。降壓藥物治療可以降低血壓，保護(hù)心、腦、腎等靶器官，預(yù)防腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。臨床常用的抗高血壓藥物有5大類，其中β受體阻滯劑被報(bào)道不能很好地預(yù)防腦卒中的發(fā)生[3]。β受體阻滯劑本身是一種具有異質(zhì)性的藥物，即使是同一類藥，其效果也是不同的。在大多數(shù)的研究中，β受體阻滯劑作為比較的對(duì)象往往選用阿替洛爾，且很少有數(shù)據(jù)同時(shí)比較選擇性β受體阻滯劑和新一代β受體阻滯血管擴(kuò)張劑。β受體阻滯劑對(duì)亞臨床靶器官損害AS的影響尚缺少大型臨床試驗(yàn)的支持。本研究就選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者AS的影響進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索方式采用計(jì)算機(jī)檢索，檢索資料庫(kù)包括 Pubmed、EMbase、Cochrane、Web of Science、CBM五個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索截止日期2016年7月14日。中文檢索詞包括“高血壓”“腎上腺素能β受體拮抗劑”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞“Hypertension”“Adrenergic beta-antagonists”“Randomized controlled trial”。根據(jù)不同資料庫(kù)的特征進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行綜合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者；試驗(yàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用β受體阻滯血管擴(kuò)張劑，對(duì)照組采用選擇性β受體阻滯劑，如果血壓未達(dá)標(biāo)，允許加用其他類降壓藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)對(duì)象中需要腎臟替代治療的予以排除，干預(yù)措施采用中西醫(yī)結(jié)合的試驗(yàn)不予納入，提供資料不全者予以剔除。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 試驗(yàn)結(jié)果中包括以PWV表示的AS，但不包括以肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）等指標(biāo)衡量AS的研究。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，包括隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生隨機(jī)分配的隱藏、盲法的應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)道和其他偏倚來(lái)源共6條進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于每一條目，如果滿足“是”，則意味著低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；滿足“否”，則意味著高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；滿足“不清楚”，則意味著偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，如果有分歧，則通過(guò)討論或者第3名研究員協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)局指標(biāo)為計(jì)量資料，采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示治療效應(yīng)，以效應(yīng)值及其95%的可信區(qū)間（confi dence interval，CI）表示。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析各個(gè)納入研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2≤25%表示異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50%表示中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表示研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。如果研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果存在異質(zhì)性，則應(yīng)考查異質(zhì)性的來(lái)源，若異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)指定的檢索策略檢索出相關(guān)文獻(xiàn) 12 576篇，CBM 473篇、Pubmed 1694篇、EMbase 8892篇、Cochrane 1466篇、Web of Science 51篇。在各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)題目和摘要篩查文獻(xiàn)，獲得171篇，通讀全文得到28篇。根據(jù)文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定的文獻(xiàn)數(shù)為4篇[4-7]，全部為選擇性β受體阻滯劑與β受體阻滯血管擴(kuò)張劑治療高血壓患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.2 文獻(xiàn)特征 納入的4篇文獻(xiàn)涉及總共197例高血壓患者用于評(píng)估。試驗(yàn)組均采用奈必洛爾；對(duì)照組2篇使用阿替洛爾，2篇使用美托洛爾。3篇為輕中度高血壓患者，1篇是在服用最大耐受劑量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RASI）后血壓在130/80～160/100 mm Hg的高血壓患者。4篇文獻(xiàn)中，1篇隨訪52周，1篇隨訪26周，1篇隨訪10周，1篇隨訪4周。測(cè)量方法，3篇使用Sphygmocor系統(tǒng)測(cè)量，1篇使用Complior系統(tǒng)測(cè)量。具體干預(yù)措施、樣本含量等研究特征見(jiàn)表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量分析 納入的4篇文獻(xiàn)無(wú)一篇提及隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，僅僅提及試驗(yàn)采用隨機(jī)化。分配是否恰當(dāng)?shù)谋浑[藏?zé)o一篇文獻(xiàn)提及。1篇文獻(xiàn)未施盲，1篇文獻(xiàn)對(duì)受試者、研究人員及結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，2篇文獻(xiàn)僅僅對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲。1篇文獻(xiàn)主要與次要結(jié)局以預(yù)先擬定的方式報(bào)道，2篇文獻(xiàn)有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注冊(cè)，1篇文獻(xiàn)信息不充分不足以判斷是否有選擇性結(jié)局報(bào)道。1篇沒(méi)有丟失數(shù)據(jù)，其余3篇丟失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)在各干預(yù)組的數(shù)量上均衡。整個(gè)研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，見(jiàn)圖1。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 納入4篇文獻(xiàn)報(bào)道了選擇性β受體阻滯劑及β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者AS的影響。納入的受試者有197例，治療組101例，對(duì)照組96例。各研究組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.09，95%CI-0.25～0.42），見(jiàn)圖2，表明兩代β受體阻滯劑對(duì)高血壓患者動(dòng)脈僵硬度的作用沒(méi)有差異。

3 討論

本文進(jìn)行了選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者AS作用的系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示兩者間的作用沒(méi)有差異。納入的4篇研究，隨訪時(shí)間4～52周，長(zhǎng)短不一，患者的病情從輕中度的高血壓患者到最大耐受劑量的RASI仍不能控制的高血壓患者，但最終的結(jié)果是相同的。AS是測(cè)量動(dòng)脈血管的功能性指標(biāo)，臨床上廣泛使用PWV作為AS的衡量指標(biāo)。2010年的中國(guó)高血壓指南將PWV≥12 m/s作為高血壓患者的亞臨床靶器官損害，亞臨床靶器官損害是極其重要的中間環(huán)節(jié)[8,9]。許多因素可以影響PWV，尤其是血壓，監(jiān)測(cè)高血壓患者PWV的高低可以評(píng)估抗高血壓藥物的療效[10]。AS作為潛在的治療目標(biāo)，不同的降壓藥對(duì)其的作用是不同的，即使在同一類降壓藥中，外周血壓下降相似，也會(huì)出現(xiàn)可比較的改變。目前臨床上用于抗高血壓治療的β受體阻滯劑主要有選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴(kuò)張劑兩大類。新一代β受體阻滯血管擴(kuò)張劑具有額外血管擴(kuò)張作用（一氧化氮的釋放、抗氧化作用、β2受體的激動(dòng)作用、鈣離子通道的阻斷作用），理論上會(huì)對(duì)中心血流動(dòng)力學(xué)的作用擁有更多的優(yōu)勢(shì)[11]。β受體阻滯血管擴(kuò)張劑可以通過(guò)小動(dòng)脈的擴(kuò)張和結(jié)構(gòu)上的重構(gòu)，導(dǎo)致反射點(diǎn)強(qiáng)度下調(diào)，進(jìn)而降低反射波的幅度，延長(zhǎng)波反射的時(shí)間，最終中心血壓下降、AS降低。然而，選擇性β受體阻滯劑不能降低總的外周阻力，這可能導(dǎo)致小動(dòng)脈的收縮和壁腔比增加，所以不會(huì)在理論上改善患者的AS。目前已經(jīng)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)β受體阻滯血管擴(kuò)張劑可以改善AS[12,13]。

然而，本研究中新一代β受體阻滯血管擴(kuò)張劑在改善AS方面并不優(yōu)于選擇性β受體阻滯劑。上述結(jié)果可能有如下原因：β受體阻滯血管擴(kuò)張劑主要引起小動(dòng)脈的擴(kuò)張，而PWV衡量的是大動(dòng)脈的彈性，所以兩代藥物之間不會(huì)出現(xiàn)差別；高血壓患者的小動(dòng)脈會(huì)因血壓的升高而收縮，進(jìn)而出現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)的改變，壁腔比增加[14]。雖然新一代的β受體阻滯劑可以擴(kuò)張血管，但是對(duì)于增厚的血管壁的作用可能是有限的，無(wú)法通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈而改善大動(dòng)脈的僵硬度。本文納入的研究中新一代β受體阻滯劑均采用的是奈必洛爾。奈必洛爾擴(kuò)張小動(dòng)脈主要是通過(guò)內(nèi)皮依賴的一氧化氮的擴(kuò)張作用，升高內(nèi)皮源性一氧化氮的使用效率，但是高血壓患者最先出現(xiàn)的往往是內(nèi)皮功能障礙，受損的內(nèi)皮細(xì)胞可能無(wú)法提高一氧化氮的使用效率，導(dǎo)致奈必洛爾的優(yōu)勢(shì)無(wú)法發(fā)揮[15]。另外一方面，由于嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，納入患者的PWV的數(shù)值均在正常范圍之內(nèi)，藥物對(duì)AS正常的患者作用可能甚微，導(dǎo)致差別沒(méi)有顯現(xiàn)出來(lái)。

目前對(duì)于選擇性β受體阻滯劑和β受體阻滯血管擴(kuò)張劑對(duì)高血壓患者動(dòng)脈僵硬度的影響無(wú)法給出肯定的答案。系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖有合理科學(xué)的一面，即可以將同樣目的的研究收集一起處理，探索臨床問(wèn)題；但同時(shí)也有不足。本研究進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，由于文獻(xiàn)數(shù)目和質(zhì)量都不太理想，要想獲得更好的臨床證據(jù)，需要今后在臨床中出現(xiàn)關(guān)于此類問(wèn)題更多的研究。

表1 納入研究的基本情況

（本文圖片見(jiàn)封三）

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The effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness in hypertension: A systematic review

CAI Qing-qing＊，YANG Bo，GONG Hai-bin.＊Graduate School Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000，China

GONG Hai-bin，E-mail：ghbxzh@126.com

Objective To systematically evaluate the effect of selective β blockers and vasodilating β blockers on arterial stiffness（AS）in hypertension.Methods Electronic searches were conducted in Pubmed，EMbase，Cochrane，Web of Science and CBM databases.The time for researches was from the beginning of databases establishment to July 14，2016.Randomized clinical trials were included in this review.The systematic review was performed using RevMan 5.3 and the assessment of methodological quality was done based on Cochrane handbook.Carotid-femoral pulse wave velocity（PWV）was evaluated as the outcome.Results 4 randomized controlled trials were included（involving 197 patients），all trials included in this review were of poor quality.The result showed that the comparison between selective β blockers and vasodilating β blockers on AS had no differences（MD=0.09，95%CI-0.25-0.42）.Conclusion New generation vasodilating β blockers is not more effective than selective β blockers on AS in hypertension.

β adrenergic receptor blockers； Vasodilating β adrenergic receptor blockers；Hypertension； Randomized controlled trials； Systematic review

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（項(xiàng)目編號(hào)：BL2012019）

221000 江蘇省徐州市，徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（蔡情情、楊波）；徐州醫(yī)科大學(xué)徐州臨床學(xué)院心內(nèi)科，徐州市中心醫(yī)院，徐州市心血管病研究所（宮海濱）

宮海濱，E-mail：ghbxzh@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．019

R544.1

A

1672-5301（2017）05-0454-04

2016-12-04