史光彩，崔麗，郝麗，張森

（1.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 腎內科，安徽 合肥 230601；2.安徽省婦幼保健院 腎內科，安徽 合肥 230011）

骨化三醇治療維持性血液透析患者甲狀旁腺功能亢進的臨床療效*

史光彩1，崔麗2，郝麗1，張森1

（1.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 腎內科，安徽 合肥 230601；2.安徽省婦幼保健院 腎內科，安徽 合肥 230011）

目的 探討骨化三醇注射液和口服制劑沖擊治療維持性血液透析（MHD）患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進（SHPT）的療效及安全性。方法 收集安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院MHD并SHPT且不伴有高血鈣、高血磷的患者40例，隨機分為骨化三醇靜脈治療組（A組）和口服沖擊組（B組），療程12周。分別于治療前、治療后4、8和12周測定兩組血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）、堿性磷酸酶（AKP）、鈣、磷水平，觀察癥狀改善及不良反應。結果 ①與治療前相比，治療4周后，兩組iPTH水平均明顯降低（P＜0.05）；兩組在治療后AKP均有下降趨勢，12周后，均出現(xiàn)明顯下降（P＜0.05）。②與B組比較，治療第8周，A組iPTH水平降低更為顯著，并在后續(xù)的治療中維持低于B組水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。③血鈣變化：兩組在治療后均有血鈣升高趨勢，B組血鈣改變明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。④血磷水平治療前后兩組差異均無統(tǒng)計學意義。⑤兩組臨床癥狀如骨痛、不寧腿、皮膚瘙癢和貧血等均有不同程度改善，其中A組瘙癢改善顯著（P＜0.05）。結論 骨化三醇口服和靜脈沖擊治療均能有效降低MHD并SHPT患者的PTH和AKP，改善骨痛及瘙癢等癥狀。高鈣血癥是其主要的副作用。與口服沖擊治療比較，靜脈注射骨化三醇療效更為迅速及顯著，較少引起高鈣血癥，MHD患者使用安全方便，透析結束時給藥依從性較好。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；血液透析；骨化三醇

腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）由甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌異常增高引起，是長期維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常見并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量，且增加心血管事件[1]。近年來，活性維生素D3口服制劑廣泛用于臨床治療SHPT，并取得一定的療效。然而，其不確切的有效治療劑量、胃腸道不良反應、較高的高鈣血癥發(fā)生率以及患者較差的依從性，也使其在控制SHPT安全有效達標方面存在一定局限性。國外SLATOPOLSKY等[2]報道，每次透析結束后靜脈注射1，25二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]比口服更有效抑制PTH分泌，而國內靜脈骨化三醇尚未普遍應用，相關臨床研究較少。本研究比較了骨化三醇靜脈注射及口服沖擊治療對血液透析患者SHPT的療效及安全性差異，旨在探討治療SHPT更合理的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月-2016年1月安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院行MHD 3個月以上的慢性腎衰竭患者40例為研究對象。入選標準：①380 pg/ml≤血清全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）≤1 000 pg/ml；②血鈣≤2.5 mmol/L，血磷≤1.78mmol/L，鈣磷乘積≤4.52；③治療前2周未接受活性維生素D治療；④自愿參加治療，簽署知情同意書者。排除標準；①甲狀旁腺切除術后；②B超發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤；③嚴重感染；④合并惡性腫瘤，肝臟疾??；⑤對藥物不能耐受或過敏。符合上述標準患者40例（男性27例，女性13例），并將其隨機分為靜脈S組（A組）及大劑量口服沖擊組（B組）各20例。A組男性13例、女性7例，平均年齡（51.1±12.8）歲，平均病程（63±39）個月，原發(fā)?。郝阅I小球腎炎13例，糖尿病腎病3例，高血壓腎損害1例，血管炎1例，梗阻性腎病1例，不明病因1例。B組男性14例、女性6例，平均年齡（54.4±11.3）歲，平均病程（68.2± 27.7）個月；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎13例，糖尿病腎病3例，高血壓腎損害2例，高尿酸腎病1例，紫癜性腎炎1例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究方案醫(yī)院倫理委員會討論并通過。見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 透析方案 ①所有患者每周透析3次，每次4 h，采用碳酸氫鹽透析，血流速度250～300 ml/min，透析液鈣濃度1.25～1.5 mmol/L；②透析耗材：透析機為德國費森尤斯公司4008S，透析器為費森尤斯聚砜膜Fx80透析器（膜面積為1.8 m2）；③水處理：費森尤斯AquaB DUO 1500L雙級反滲水處理。

1.2.2 治療方案 A組：骨化三醇注射液（商品名：溉純，美國雅培制藥有限公司生產，批號：468318E01），透析結束時由血液透析靜脈端管路注入體內；B組：骨化三醇膠丸（商品名：羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司生產，批號：J20100056），透析日睡前服用。根據(jù)iPTH水平調整兩組用藥劑量：iPTH 380～600 pg/ml時，透析后用藥1μg，每周2次；iPTH 600～1000pg/ml時，透析后用藥2μg，每周2次；總療程為12周。治療過程中若血磷升高（＞1.78 mmol/L），在飲食控制基礎上首先選用含鈣磷結合劑，合并高血鈣者則選用非含鈣磷結合劑；如血鈣高于2.5 mmol/L，停用含鈣磷結合劑，并且骨化三醇劑量減半或暫停用藥，同時采用低鈣透析液（1.25 mmol/L）透析，1周后復查如高血鈣仍未能糾正則停止使用骨化三醇，直到血鈣恢復正常后再次給予骨化三醇治療。

表1 入選病例特征

1.2.3 觀察指標 ①抽取所有患者治療前及治療后4、8和12周空腹靜脈血樣；②記錄治療前及治療后4、8和12周空腹血鈣、血磷、iPTH及血堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）水平；③血清生化檢測采用美國貝克曼生化自動分析儀，血鈣、血磷、堿性磷酸酶采用比色法測定；正常值：血鈣2.1～2.5 mmol/L；血磷0.87～1.46mmol/L；血磷堿性磷酸酶45～125 u/L；血鈣根據(jù)血清白蛋白水平糾正，當血清白蛋白＜40 g/L時，血清校正鈣（mg/ml）=總鈣（mg/ml）+0.8× [4-血清白蛋白（g/dl）]。血iPTH采用ELISA法測定，正常值12～65 pg/ml；④記錄治療前后骨痛、瘙癢、不寧腿、貧血癥狀人數(shù)，其中骨痛和瘙癢采用視覺模擬評分法[3]（VAS），不寧腿采用國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）評分標準[4]，積分減少＞30%為緩解，根據(jù)最新KIDGO指南推薦透析患者血紅蛋白在110～120 g/L為達標范圍計算貧血人數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間點計量資料比較采用重復測量設計的方差分析，差異有統(tǒng)計學意義時，進一步行配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 骨化三醇沖擊治療前后臨床癥狀變化 （n=20）

2 結果

2.1 臨床癥狀

兩組治療前后骨痛、貧血、瘙癢、不寧腿情況見表2：兩組臨床癥狀如骨痛、不寧腿、皮膚瘙癢和貧血治療后均有不同程度改善；A組皮膚瘙癢治療后改善顯著（P＜0.05），其他癥狀改善與治療前比較差

2.2 兩組實驗室檢查結果

2.2.1 血鈣變化 ①不同時間點的血鈣水平差異有統(tǒng)計學意義（F=15.254，P=0.000）；②A組與B組的血鈣水平差異有統(tǒng)計學意義（F=9.488，P=0.000），B組較A組血鈣水平升高更明顯，且早于A組；③A組與B組的血鈣水平變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（F=9.102，P=0.000）。

2.2.2 血磷變化 ①不同時間點的血磷水平差異沒有統(tǒng)計學意義（F=2.207，P=0.146）；②A組與B組的血磷水平差異沒有統(tǒng)計學意義（F=1.084，P= 0.359）；③實驗組與對照組的血磷水平變化趨勢差異沒有統(tǒng)計學意義（F=0.698，P=0.559）。

2.2.3 AKP變化 ①不同時間點的AKP水平差異有統(tǒng)計學意義（F=47.141，P=0.000）；②A組與B組的AKP水平差異有統(tǒng)計學意義（F=30.317，P= 0.000），A組AKP水平降低更顯著，早于B組；③A組與B組的AKP水平變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（F=20.954，P=0.000）。

2.2.4 iPTH變化 ①不同時間點的iPTH水平差異有統(tǒng)計學意義（F=316.392，P=0.000）；②A組與B組的iPTH水平差異有統(tǒng)計學意義（F=192.718，P= 0.000），A組iPTH水平降低更顯著，且后續(xù)治療中能維持在比B組更低的水平；③A組與B組的iPTH水平變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（F=117.912，P= 0.000）。見表3。

2.3 不良反應

A組1例出現(xiàn)輕度頭痛不適，B組2例出現(xiàn)惡心、上腹不適、頭暈等不良反應，但癥狀較輕，經相應對癥處理均完成治療。

表3 兩組治療前與治療后4、8、12周各項檢測指標的比較（±s）

表3 兩組治療前與治療后4、8、12周各項檢測指標的比較（±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與B組比較，P＜0.05

組別治療前治療后4周8周1 2周鈣/（m m o l / L）A組2 . 2 9 ± 0 . 1 2 2 . 3 4 ± 0 . 0 7 2 . 3 6 ± 0 . 0 8 2 . 3 7 ± 0 . 1 3 B組 2 . 2 6 ± 0 . 0 9 2 . 3 6 ± 0 . 0 61）2 . 3 7 ± 0 . 1 01）2 . 3 9 ± 0 . 1 11）磷/（m m o l / L）A組1 . 6 6 ± 0 . 1 7 1 . 6 8 ± 0 . 1 1 1 . 6 8 ± 0 . 1 2 1 . 6 9 ± 0 . 1 1 B組 1 . 6 3 ± 0 . 1 8 1 . 6 4 ± 0 . 1 6 1 . 6 9 ± 0 . 1 3 1 . 7 0 ± 0 . 1 3 A K P /（u / L）A組1 3 1 ± 5 5 1 0 7 ± 3 81）1 0 6 ± 3 9 7 4 ± 3 01）B組 1 2 9 ± 5 0 1 0 8 ± 2 7 1 1 2 ± 2 6 8 6 ± 2 31）i P T H /（p g / m l）A組7 3 0 ± 1 9 2 5 4 5 ± 1 9 71）3 3 5 ± 1 3 31）2）2 1 2 ± 6 41）2）B組 7 4 1 ± 1 9 0 5 3 5 ± 1 9 21） 4 4 1 ± 1 4 71） 2 7 5 ± 7 01）

3 討論

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）由于腎小球濾過率下降，磷清除能力降低，1，25（OH）2D3合成能力降低，骨對PTH反應性降低等綜合因素，導致甲狀旁腺分泌亢進從而引起SHPT。SHPT是CRF患者的嚴重并發(fā)癥，主要引起礦物質及骨代謝紊亂，臨床多表現(xiàn)為骨痛、關節(jié)疼痛、皮膚瘙癢。實驗室檢查表現(xiàn)為低鈣、高磷及高iPTH血癥，約60%為高轉化性腎性骨病[5]。由于1，25（OH）2D3缺乏在SHPT中起重要作用，因此補充足量1，25（OH）2D3對SHPT具有較好的治療效果。骨化三醇主要成分為1，25（OH）2D3，是對骨和鈣代謝具有重要生物學作用的活性維生素D之一，是治療SHPT重要藥物。

PTH是一種多肽激素，包含84個氨基酸。COEN等[6]通過對比研究發(fā)現(xiàn)，血清iPTH作為一項無創(chuàng)檢查對透析患者腎性骨病預測價值，顯著大于非透析患者。同時多項研究表明血清iPTH水平與MHD患者死亡風險存在相關性，表現(xiàn)為U型曲線，過高或過低的iPTH均增加死亡風險，不同研究其范圍各不相同。因此，對于MHD患者理想iPTH靶目標水平每個指南也并不一致。如：2003年K/DOQI指南[7]將透析患者iPTH值定為：150～300 pg/ml；2009年KDIGO指南[8]建議：CKD-5D期患者控制iPTH水平于正常值上限2～9倍范圍；日本2013年JSDT指南[9]推薦透析患者iPTH范圍是：60～240 pg/ml； 2008年DOPPS研究[10]發(fā)現(xiàn)，當iPTH控制在101～300 pg/ml時透析患者死亡風險最低。結合以上研究，所以本文選取iPTH控制目標值為150～300 pg/ml。本研究發(fā)現(xiàn)，骨化三醇靜脈注射及口服沖擊治療血透患者SHPT，兩組治療后iPTH水平均較治療前顯著下降；與口服沖擊治療組相比，靜脈治療組iPTH下降的幅度更明顯，更快達標。這與骨化三醇注射液無需胃腸吸收快速進入血液并迅速達到較高的血藥濃度及較長半衰期有關[11]。同時，隨著iPTH控制，兩組患者骨痛、瘙癢、不寧腿、貧血等癥狀均較治療前好轉，其中靜脈治療組皮膚瘙癢癥狀改善有統(tǒng)計學差異，提示骨化三醇注射液對皮膚瘙癢改善明顯，其他癥狀改善不顯著，可能由于觀察時間偏短，需繼續(xù)觀察其長期療效。與YAMADA等[12]研究相符，兩種制劑均對SHPT有效，靜脈給藥對iPTH控制更佳，對瘙癢改善明顯。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，AKP作為腎性骨病判斷及觀察治療反應的常規(guī)指標，在MHD患者中有重要的應用價值。BLAYNEY等[13]通過對2900例透析患者觀察研究還發(fā)現(xiàn)，高血清AKP與高住院風險和高死亡率相關，并且這個相關性獨立于血清鈣、磷及iPTH水平。AKP和iPTH與骨組織形態(tài)學有很好的相關性，但也有研究[14]指出血漿AKP和iPTH值并非總是一致。另外，還有研究[15]發(fā)現(xiàn)，iPTH診斷高轉運性骨病的敏感性高，但特異性差，AKP能增加iPTH診斷高轉運性骨病的特異性，但敏感性較低。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組AKP在治療12周后出現(xiàn)顯著下降，提示骨化三醇治療后有利于CKD-MBD患者骨組織形成、減少骨吸收及增加骨密度，但其變化與血清iPTH變化不一致，與上述研究結果相似，也提示AKP對SHPT病情判斷敏感性較低。

骨化三醇可以通過小腸維生素D依賴性鈣結合蛋白，促進小腸上皮細胞刷狀緣膜對鈣的吸收及轉運[16]，長期應用有增加高鈣血癥風險。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組在治療后期均有血鈣升高趨勢，但口服沖擊治療組血鈣水平較治療前改變顯著。提示靜脈治療組高血鈣發(fā)生率低。這可能與靜脈注射溉純直接進入血液而不經過胃腸道吸收，對胃腸道鈣吸收影響較弱有關。另外，本研究對血鈣、血磷升高患者采用1.25 mmol/L低鈣透析液使用，非含鈣磷結合劑藥物應用，也減輕患者鈣負荷。

口服骨化三醇簡單方便，但臨床效果受到多種因素的影響，如胃腸道吸收不完全、藥物相互作用以及達到血藥濃度峰值的時間較慢等應因素，導致其療效不可靠。臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，由于靜脈注射骨化三醇是在透析結束時由患者透析管路直接注入，到達血藥濃度峰值時間較快，且患者依從性較好[17]，易被接受及監(jiān)督，尤其在大劑量沖擊治療時，避免大量藥片攝入及藥物漏服。同時，治療過程中兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應及維生素D中毒現(xiàn)象，提示兩組安全性沒有明顯差別，用藥安全性均較好。

總之，骨化三醇口服和靜脈沖擊治療均能有效降低MHD并SHPT患者的PTH和AKP，改善骨痛及瘙癢癥狀。高鈣血癥是其主要副作用。與口服沖擊治療比較，靜脈注射骨化三醇療效更為迅速，較少引起高鈣血癥，MHD患者使用安全方便，透析結束時用藥依從性較好。

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（張西倩 編輯）

Efficacy of intravenous and oral pulse therapies of Calcitriol on secondary hyperparathyroidism in maintenance hemodialysis patients*

Guang-cai Shi1,Li Cui2,Li Hao1,Sen Zhang1(1.Department of Nephrology,the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei, Anhui 230601,China;2.Department of Nephrology,Anhui Provincial Maternal and Child Health Hospital,Hefei,Anhui 230011,China)

Objective To discuss the efficacy and safety of Calcitriol injection and oral pulse therapies in maintenance hemodialysis(MHD)patients with secondary hyperparathyroidism(SHPT).Methods Forty hemodialysis patients with SHPT but without hypercalcemia or hyperphosphatemia were randomly assigned into intravenous Calcitriol group(group A)and oral Calcitriol pulse group(group B),and accepted treatment for 12 weeks.Serum iPTH,alkaline phosphatase(AKP),calcium and phosphorus of the two groups were monitored before treatment and 4,8 and 12 weeks after treatment.The side effects and symptom improvement were also recorded.Results After 4 weeks of treatment,serum iPTH level was significantly reduced in both groups(P＜0.05).After 12 weeks oftreatment,the AKP level decreased significantly in both groups(P＜0.05).After 8 weeks of treatment,serum iPTH of the group A decreased significantly compared to the group B,the difference was still significant until the end of treatment(P＜0.05).Serum calcium tended to increase in the later treatment in both groups,the group B had significant changes in serum calcium(P＜0.05).There was no significant difference in serum phosphorus before and after treatment in the two groups.Clinical symptoms such as osteodynia,restless legs,pruritus and anemia were improved to various degrees in both groups,while more significant improvement in pruritus was observed in the group A(P＜0.05).Conclusions Oral pulse and intravenous Calcitriol therapies can effectively decrease the levels of iPTH and AKP in chronic hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism,and relieve osteodynia and pruritus.Hypercalcemia is the main side effect.Intravenous Calcitriol has more rapid and significant effect compared with oral pulse therapy,rarely causes hypercalcemia,has better compliance at the end of hemodialysis,and is safe and convenient for maintenance hemodialysis patients.

secondary hyperparathyroidism;hemodialysis;Calcitriol

R582.1

A

2016-12-22

安徽醫(yī)科大學2015年度校臨床科學研究項目（No：2015xkj110）；安徽省公益性研究聯(lián)動項目（No：1604f0804021）

郝麗，E-mail:haoliqilin@163.com；Tel：13956066506

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.19.015

1005-8982（2017）19-0074-05