侯洪濤，馮佳，裘艷梅，胡義亭，王玉珍

（1.河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050051；2.解放軍白求恩國際和平醫(yī)院 消化內科，河北 石家莊 050082；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050000）

利拉魯肽1對非酒精性脂肪肝大鼠及
細胞因子的影響*

侯洪濤1，馮佳2，裘艷梅3，胡義亭1，王玉珍1

（1.河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050051；2.解放軍白求恩國際和平醫(yī)院 消化內科，河北 石家莊 050082；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050000）

目的 探討利拉魯肽（Lira）對非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠及細胞因子的影響。方法 將雄性SD大鼠32只隨機分為3組：正常對照組（NC）10只、高脂組（HF）12只、HF+Lira組10只。HF組、HF+Lira組給予高脂飼料喂養(yǎng)16周，HF+Lira組高脂喂養(yǎng)12周后，給予Lira 600μg/（kg·d）4周。在16周末處死大鼠。光學顯微鏡下觀察肝臟病理變化；全自動生化儀檢測血清三酰甘油（TG），酶聯(lián)免疫法測定空腹胰島素（FINS），并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；GPO-PAP法測定肝臟TG含量；酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-18、IL-10水平。多組間數(shù)據比較采用單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗。結果 與NC組相比，HF組的肝指數(shù)、肝臟TG、血清IL-18、TG、空腹血糖（FBG）、FINS及HOMA-IR均升高（P＜0.05）；HF+Lira組與HF組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），大鼠肝指數(shù)、肝臟TG、血清IL-18、TG、FBG、FINS及HOMA-IR均下降。HF組血清IL-10下降（P＜0.05），HF+Lira組較HF組血清IL-10升高（P＜0.05）。相關分析顯示，血清IL-18水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR呈正相關（P＜0.05）；IL-10水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR呈負相關（P＜0.05）。結論 Lira可能通過調節(jié)NAFLD大鼠的炎癥因子平衡，減輕胰島素抵抗和炎癥反應，減少肝臟脂質沉積，從而對NAFLD起到治療作用。

非酒精性脂肪肝；胰島素抵抗；利拉魯肽；白細胞介素18；白細胞介素10

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。近年來，隨著我國經濟水平不斷發(fā)展，NAFLD的發(fā)病率在我國不斷升高，并且有低齡化趨勢。盡管發(fā)現(xiàn)NAFLD與高脂血癥、肥胖、糖尿病密切相關，但其發(fā)病機制至今尚不明確。細胞因子通過調節(jié)胰島素敏感性和炎癥反應促進肝臟脂質沉積，從而影響NALFD的發(fā)展。脂肪組織可分泌多種細胞因子，IL-18是一種炎癥趨化因子，在炎癥反應中起著中心作用。IL-18與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展關系密切。IL-10是體內重要的抗炎因子。IL-18與IL-10在一定程度上可反映機體的炎癥狀況。利拉魯肽（Liraglutide，Lira）是胰高血糖素樣肽l（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，研究表明GLP-1能改善胰島素抵抗及肝脂質沉積，已越來越多地被應用于NAFLD的治療研究中[1]。本研究通過高脂飲食復制 NAFLD大鼠模型，觀察Lira對NAFLD大鼠及細胞因子的影響，為NAFLD的防治提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

清潔級雄性SD大鼠32只，體重140～150 g，購自河北醫(yī)科大學實驗動物中心。Lira購自丹麥諾和諾德公司。胰島素酶聯(lián)免疫試劑盒購自南京建成生物有限公司。三酰甘油（Triglycerides，TG）試劑（GPO-PAP法）購自美國羅氏公司。IL-18、IL-10酶聯(lián)免疫試劑盒均購自武漢博士德公司。

1.2 方法

1.2.1 動物模型的復制及分組 32只大鼠適應性喂養(yǎng)1周后，隨機分為兩組：10只為正常對照（normal control，NC）組，給予普通飼料，余下22只，給予高脂飼料（普通飼料88%、豬油10%、膽固醇2%）。飼養(yǎng)12周后，隨機處死高脂喂養(yǎng)大鼠2只，進行肝組織切片HE染色確認模型是否復制成功。高脂喂養(yǎng)大鼠再隨機分為兩組：高脂（HF）組10只、HF+Lira組10只，HF+Lira組給予高脂喂養(yǎng)的同時腹腔內注射藥物Lira 600μg/（kg·d），1次/d；HF組高脂飼料喂養(yǎng)的同時給予等體積生理鹽水腹腔內注射。在16周末禁食12 h，以2%戊巴比妥鈉腹腔麻醉并處死所有大鼠，采血分離血清。

1.2.2 肝組織病理學觀察 摘取肝臟，稱肝質量，計算肝指數(shù)（肝指數(shù)=肝臟濕重/體重×100%）。觀察肝臟大體情況，每只大鼠取相同部位肝組織，置于4%多聚甲醛固定液中，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅染色后光鏡下觀察肝臟脂肪變程度、炎癥程度[2]。肝細胞脂肪變評分：0分（＜5%）；1分（5%～33%）；2分（34%～66%）；3分（＞66%）。小葉內炎癥（10個高倍鏡視野計數(shù)壞死灶）：0分（無）；1分（＜2個）；2分（2～4個）；3分（＞4個）。所有切片由有經驗的病理科醫(yī)師進行評分。

1.2.3 血清及肝臟指標檢測及方法 血生化學指標的測定：全自動生化儀檢測TG，快速血糖儀測定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）；肝臟TG含量測定：每只大鼠取相同部位肝組織50 mg，應用氯仿/甲醇制備肝組織勻漿并提取脂質，采用GPOPAP法測定；血清胰島素測定：酶聯(lián)免疫法測定空腹血清胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），由公式（FBG× FINS/22.5）計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）；血清IL-18、IL-10水平：酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-18、IL-10水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，進行單因素方差分析，兩組之間比較用SNK-q檢驗，血清IL-18、IL-10水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR相關性用直線相關分析，P＜0.05為有差異統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 大鼠一般狀態(tài)、肝臟形態(tài)學改變及肝指數(shù)

3組大鼠全部存活。NC組大鼠皮毛光澤，靈活好動；HF組大鼠不喜活動，皮毛光澤度差。肉眼觀察，NC組大鼠肝臟色澤紅潤，邊緣銳利整齊，HF組大鼠肝臟體積增大，邊緣圓鈍，色澤變黃，切面有油膩感，HF+Lira組大鼠肝臟體積較HF組減小，呈淺黃色，油膩感減輕。HF組大鼠肝指數(shù)增高，與NC組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HF+Lira組肝指數(shù)與HF組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF+ Lira組高于HF組。見表1。

2.2 肝組織病理學檢查

光鏡下觀察NC組大鼠肝小葉結構清晰，肝細胞索呈放射狀排列，胞質均勻，無脂滴浸潤，匯管區(qū)及小葉內無炎癥細胞浸潤；HF組大鼠肝細胞體積增大，肝細胞排列紊亂，細胞內有較多脂滴，并且有氣球樣變，部分肝細胞變性，有炎癥細胞浸潤；HF+Lira組肝細胞脂肪變明顯改善，肝細胞內有少量脂肪滴，炎癥細胞浸潤改善。見表1和圖1。

2.3 血清IL-18、IL-10、TG及肝臟TG

與NC組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF組血清IL-18、IL-10、TG及肝臟TG升高。與HF組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF+Lira組血清IL-18、IL-10、TG及肝臟TG下降。HF+Lira組血清IL-18、IL-10、TG及肝臟TG與NC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF+Lira組高于HF組。見表2。

表1 各組大鼠肝臟脂肪變及炎癥評分 （±s）

表1 各組大鼠肝臟脂肪變及炎癥評分 （±s）

注：1）與NC組比較，P＜0.05；2）與HF組比較，P＜0.05；q1：NC組與HF組比較，q2：HF組與HF+Lira組比較，q3：NC組與HF+Lira組比較

組別N C組H F組H F + L i r a組F值P值q 1值q 2值q 3值脂肪變/分0 . 0 0 0 ± 0 . 0 0 0 2 . 3 0 0 ± 0 . 6 7 51）1 . 4 0 0 ± 0 . 8 4 31）2）3 4 . 5 4 3 0 . 0 0 0 -1 1 . 6 6 3 4 . 5 6 4 -7 . 0 9 9小葉內炎癥/分肝指數(shù)/ % 0 . 2 0 0 ± 0 . 4 2 2 2 . 5 7 9 ± 0 . 2 8 2 2 . 1 0 0 ± 0 . 8 8 61） 4 . 1 2 3 ± 0 . 2 8 31）1 . 3 0 0 ± 0 . 8 2 31）2） 3 . 2 1 9 ± 0 . 4 8 72）1 6 . 8 2 9 4 5 . 7 6 0 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 -8 . 1 7 1 -1 3 . 4 6 3 3 . 4 4 0 7 . 8 8 6 -4 . 7 3 0 -5 . 5 7 8

圖1 各組大鼠肝組織病理學檢查結果 （HE×100）

表2 各組大鼠血清IL-18、IL-10、TC及肝臟TG比較 （n=10，±s）

表2 各組大鼠血清IL-18、IL-10、TC及肝臟TG比較 （n=10，±s）

注：1）與NC組比較，P＜0.05；2）與HF組比較，P＜0.05；q1：NC組與HF組比較，q2：HF組與HF+Lira組比較，q3：NC組與HF+Lira組比較

組別I L -1 8 /（n g / L）I L -1 0 /（n g / L）T G /（m m o l / L）肝臟T G /（μ m o l / g）N C組 8 . 2 0 1 ± 1 . 6 2 3 2 3 . 4 1 6 ± 2 . 0 5 3 0 . 3 5 4 ± 0 . 0 6 4 4 . 5 5 4 ± 0 . 3 4 1 H F組 1 7 . 9 4 1 ± 2 . 9 5 61） 1 3 . 7 4 1 ± 2 . 2 6 01） 0 . 6 6 2 ± 0 . 1 7 81） 9 . 1 9 9 ± 0 . 3 8 11）H F + L i r a組 1 4 . 9 5 2 ± 2 . 8 2 11）2） 1 8 . 8 6 1 ± 2 . 2 2 61）2） 0 . 5 3 0 ± 0 . 1 4 31）2） 7 . 5 6 6 ± 0 . 4 5 61）2）F值 3 8 . 6 3 5 4 9 . 2 2 6 1 3 . 5 9 5 1 4 0 . 8 5 4 P值 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 q1值 -1 2 . 1 3 3 1 4 . 0 2 4 -7 . 3 4 9 -2 3 . 3 8 9 q2值 3 . 7 2 3 -7 . 4 2 2 3 . 1 5 0 8 . 1 9 0 q3值 -8 . 4 1 0 6 . 6 0 3 -4 . 2 0 0 -1 5 . 1 9 9

2.4大鼠FBG、FINS及HOMA-IR

HF組與NC組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF組FBG、FINS及HOMA-IR水平升高；HF組+Lira與HF組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HF+Lira組FBG、FINS及HOMA-IR水平降低。見表3。

2.5 IL-18、IL-10與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR的直線相關分析

血清IL-18水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR呈正相關（P＜0.05）；IL-10水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR呈負相關（P＜0.05）。見表4。

表3 大鼠FBG、FINS及HOMA-IR比較 （n=10，±s）

表3 大鼠FBG、FINS及HOMA-IR比較 （n=10，±s）

注：1）與NC組比較，P＜0.05；2）與HF組比較，P＜0.05；q1：NC組與HF組比較，q2：HF組與HF+Lira組比較，q3：NC組與HF+Lira組比較

組別F B G /（m m o l / L）F I N S /（m m o l / L）H O M A -I R N C組 4 . 1 6 0 ± 0 . 2 7 1 H F組 5 . 8 7 4 ± 0 . 8 9 71）H F + L i r a組 5 . 1 0 9 ± 0 . 7 8 02）1 2 . 1 2 6 ± 1 . 5 0 6 2 . 2 3 6 ± 0 . 2 6 7 2 0 . 1 9 0 ± 4 . 4 5 51） 5 . 2 5 2 ± 1 . 3 5 91）1 5 . 9 6 0 ± 3 . 5 9 32） 3 . 5 6 3 ± 0 . 7 2 92）F值 1 4 . 8 9 3 P值 0 . 0 0 0 q 1值 -7 . 7 0 3 q 2值 3 . 4 3 8 q 3值 -4 . 2 6 5 1 3 . 9 3 8 2 7 . 9 8 0 0 . 0 0 0 0 . 0 0 0 -7 . 4 6 4 -1 0 . 5 5 4 3 . 9 1 5 5 . 9 1 1 -3 . 5 4 9 -4 . 6 4 3

表4 IL-18、IL-10與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR的相關因素分析

3 討論

NAFLD目前在我國已成為除病毒性肝炎外的第二大肝病，被認為是隱源性肝硬化的主要原因之一，其主要危害在于其增加了肝臟相關死亡率和心血管疾病風險。NAFLD的病理學特征是肝細胞大泡性脂肪變，NAFLD包括單純性肝脂肪變，非酒精性脂肪性肝炎，肝纖維化以及肝硬化，甚至肝細胞癌。NAFLD的發(fā)病機制與胰島素抵抗（IR）和代謝綜合征（MS）密切相關。目前多數(shù)學者支持“二次打擊”學說，第一次打擊是指脂肪在肝臟的沉積，這一過程主要和IR有關。第二次打擊是指以線粒體反應氧體系為核心的氧應激和脂質過氧化對肝臟造成的進一步損害?！岸未驌簟睂W說認為其發(fā)病可能主要有以下幾種因素：IR、氧化應激、脂質過氧化。IR是NAFLD的始動因素，IR不僅參與首次打擊，也參與第二次打擊[3]。

細胞因子介導的炎癥反應是NAFLD的重要發(fā)病機制之一，細胞因子通過干擾胰島素的敏感性、促進炎癥反應，參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。IL-18是一種促炎因子，1995年由OKAMURA等[4]在小鼠肝臟的Kupffer細胞中提純得到，對γ-干擾素（IFN-γ）具有強烈的誘生作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[5]，IL-18也是一種脂肪細胞因子，脂肪組織是其重要來源之一。人類IL-18是由193個氨基酸組成的單鏈蛋白，它是一種缺乏信號肽、沒有生物活性的前體多肽，經IL-1β轉化酶剪切后成為有活性的IL-18。IL-18可由Kupffer細胞、Th1細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞（NK）等多種細胞產生，具有多種生物學活性。IL-18通過和IL-18受體結合，通過一系列途徑使核因子κB激活，誘導靶基因表達，產生生物學效應。IL-18可以通過IRAK/TRAF-6途徑誘導Th1細胞、NK細胞產生IFN-γ，并且能夠增強NK細胞的細胞毒作用以及殺傷活性[6]，它還可以促進TNF-α、IL-6等細胞因子的分泌增多，加劇了代謝紊亂和炎癥反應，促進了NAFLD的發(fā)展。IL-18在IR中起重要作用，F(xiàn)ISCHER等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，人血清IL-18水平與IR密切相關，調節(jié)IL-18可改善IR。王偉占[8]等通過高脂喂養(yǎng)OLETF大鼠建立IR模型后發(fā)現(xiàn)其血清IL-18水平明顯上升，且與HOMA-IR呈正相關。IL-18還可以通過參與肝臟的炎癥反應，引起氧化應激、脂質過氧化，使肝細胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化。周冬生等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD大鼠血清中IL-18水平升高，并且與肝臟炎癥和脂肪變性呈正相關。大鼠注射IL-18和IL-12后，通過損傷肝臟線粒體功能介導了肝臟的炎癥反應，導致了肝臟的脂肪變[10]。本研究通過高脂飲食復制NAFLD大鼠模型，HF組大鼠血清IL-18水平明顯升高，與肝臟炎癥及脂肪變程度呈正相關，與既往研究結果一致。HF組大鼠肝指數(shù)、肝臟TG、血清TG、FBG、FINS及HOMA-IR較對照組明顯升高，IL-18水平與肝脂肪變、肝小葉炎癥及HOMA-IR呈正相關，支持IL-18參與NAFLD的發(fā)病過程。

促炎因子的增多與抗炎因子的不足影響了NAFLD的進展[11]。IL-10是由Th2細胞產生的免疫調節(jié)因子，是體內重要的抗炎因子。IL-10通過抑制單核-巨噬細胞激活下調炎癥反應，它還能抑制IL-1、IL-6、IL-18及TNF-α等炎癥介質，減少炎癥因子對肝臟的損傷。CINTRA等[12]通過高脂飲食誘導瑞士小鼠成為糖尿病和NAFLD模型，發(fā)現(xiàn)IL-10能夠抑制炎癥細胞因子的表達及胰島素信號的轉導，對肝臟是一種保護性因子。本研究顯示，NAFLD大鼠IL-10水平降低，這表明細胞因子IL-10參與了NAFLD的發(fā)展。

本研究結果顯示，應用Lira干預NAFLD大鼠后，血清IL-18水平降低，IL-10水平升高，大鼠肝指數(shù)、肝臟TG、血清TG、FBG、FINS及HOMA-IR較HF組明顯降低，肝臟脂肪變及炎癥改善。

綜上所述，IL-18、IL-10參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，Lira可以調節(jié)NAFLD大鼠的炎癥因子平衡，減輕胰島素抵抗和炎癥反應，減少肝臟脂質沉積，從而對NAFLD起到治療作用。

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（張西倩 編輯）

Effect of Liraglutide on cytokines and rats with nonalcoholic fatty liver disease*

Hong-tao Hou1,Jia Feng2,Yan-mei Qiu3,Yi-ting Hu1,Yu-zhen Wang1
(1.Department of Gastroenterology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050051,China; 2.Department of Gastroenterology,Bethune International Peace Hospital of PLA,Shijiazhuang,
Hebei 050082,China;3.Department of Pediatrics,the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050000,China)

nonalcoholic fatty liver;insulin resistance;Liraglutide;IL-18;IL-10

R575.5

A

2016-12-17

河北省衛(wèi)生計生委基金資助項目（No：ZL20150117）

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.19.002

1005-8982（2017）19-0007-05

Abstrct:Objective To investigate the effect of Liraglutide on cytokines and biochemical indexes in rats with nonalcoholic fatty liver disease.Methods Thirty-two male SD rats were randomly divided into normal control group (NC,10 rats),high fat group(HF,12 rats),HF+Lira group(10 rats).The HF group and the HF+Lira group were given high-fat diet for 16 weeks.After 12 weeks of high-fat feeding in the HF+Lira group,Liraglutide was administered 600 μg/(kg·d)by intraperitoneal injection for 4 weeks.At the end of the 16th week,the rats were sacrificed.The pathological changes of the liver were observed under optical microscope.The serum level of total triglyceride(TG)was detected by automatic biochemical analyzer.The serum levels of interleukin-18(IL-18),IL-10 and fasting insulin(FINS)were determined by ELISA,and insulin resistance index(HOMA-IR)was assessed by homeostasis mode assessment.TG content of the liver was measured by GPO-PAP method.TheFtest and SNK-qtest were used for statistical analyses.Results Compared with the NC group,the liver function indexes,the serum levels of IL-18 and TG,FBG,FINS and HOMA-IR in the HF group were obviously increased(P＜0.05).Compared with the HF group,the liver function indexes,the serum levels of IL-18 and TG,FBG,FINS and HOMA-IR in the HF+Lira group were all obviously lowered(P＜0.05).The serum level of IL-10 in the HF group was significantly lower than that in the NC group (P＜0.05);the level of IL-10 in the HF+Lira group was significantly higher than that in the HF group(P＜0.05).HOMA-IR,liver steatosis and hepatic lobular inflammation were positively correlated with the serum level of IL-18(P＜0.05),but negatively correlated with the serum level of IL-10(P＜0.05).Conclusions Liraglutide can regulate the balance of inflammatory cytokines in rats with nonalcoholic fatty liver disease,alleviate insulin resistance and inflammation,reduce lipid deposition in liver,thus has therapeutic effect on nonalcoholic fatty liver disease.