董吉，王緒明，王金平，鄒丹

(1河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，鄭州451191；2河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院)

來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療增殖性IgA腎病效果觀察

董吉1，王緒明2，王金平2，鄒丹1

(1河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，鄭州451191；2河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院)

目的 探討來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療增殖性IgA腎病的臨床效果。方法 選取增殖性IgA腎病患者40例，按就診順序分為來(lái)氟米特組及激素組，每組20例。來(lái)氟米特組口服來(lái)氟米特及小劑量潑尼松[維持劑量為0.1 mg/(kg·d)]，激素組口服潑尼松[維持劑量為0.2 mg/(kg·d)]，療程均為6個(gè)月。兩組分別于治療前，治療1、3、6個(gè)月以及停藥1、3個(gè)月時(shí)，檢測(cè)24 h尿蛋白定量、血清肌酐(Scr)、血清白蛋白(SALB)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)治療效果，統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果 與治療前比較，兩組治療1個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量明顯下降，SALB明顯升高(P均<0.05)；治療3、6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí)，兩組24 h尿蛋白定量、Scr均明顯下降，SALB、eGFR均明顯升高(P均<0.05)。治療6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí)，來(lái)氟米特組24 h尿蛋白定量明顯低于激素組(P均<0.05)。兩組總有效率均為100%(P>0.05)。治療期間，來(lái)氟米特組出現(xiàn)肝功能異常2例、白細(xì)胞輕度減少2例；激素組出現(xiàn)呼吸道感染2例、血糖升高2例、皮膚痤瘡8例、向心性肥胖20例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20%、100%，兩組比較P<0.01。結(jié)論 來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療增殖性IgA腎病短期療效較好，不良反應(yīng)較少。

增殖性IgA腎病；來(lái)氟米特；潑尼松；免疫抑制

IgA腎病是一組腎小球系膜區(qū)有IgA為主的顆粒性沉積的臨床病理綜合征，是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[1，2]。IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常在其發(fā)病中可能起到關(guān)鍵作用[3]。以往認(rèn)為，IgA腎病患者預(yù)后良好，但長(zhǎng)期大量隨訪發(fā)現(xiàn)，約1/3的IgA腎病患者在發(fā)病10～20年可進(jìn)展為終末期腎衰竭[4,5]。增殖性IgA腎病是IgA腎病的嚴(yán)重類型之一，目前臨床主要采用糖皮質(zhì)激素治療，但長(zhǎng)期、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多。來(lái)氟米特是抑制嘧啶合成的新型免疫抑制劑，可作用于免疫反應(yīng)的多個(gè)階段，但其能否用于IgA腎病的治療目前尚不清楚。本研究探討來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松對(duì)增殖性IgA腎病的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2015年6月河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的增殖性IgA腎病患者40例，男25例、女15例，年齡(42.7±8.6)歲，伴高血壓者15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②病程≤1個(gè)月；③24 h尿蛋白定量≥1.0 g；④腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>50 mL/min；⑤間質(zhì)纖維化<50%，并至少具備以下病變中的一種：a.細(xì)胞性新月體和(或)細(xì)胞纖維性新月體占全部腎小球比例≥10～<50%；b.毛細(xì)血管內(nèi)增殖性病變；c.腎小球毛細(xì)血管袢壞死性病變；⑥近6個(gè)月內(nèi)未接受免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成本研究治療方案者；②繼發(fā)性IgA腎病，如過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞病等；③ALT、AST或總膽紅素超過(guò)正常上限1.5倍；④難以控制的高血壓；⑤白細(xì)胞<3×109/L；⑥糖代謝異常，空腹血糖>6.2 mmol/L。按就診順序?qū)⒒颊叻譃閬?lái)氟米特組及激素組，每組20例。兩組性別、年齡等具有可比性。本研究經(jīng)河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療，藥物首選纈沙坦，目標(biāo)劑量為160 mg/d；如不能耐受，可減至80 mg/d或停用。應(yīng)用纈沙坦160 mg/d血壓仍高于125/75 mmHg者加用二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、α受體阻滯劑等降壓藥，將血壓控制在125/75 mmHg以下，但不能使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥。在此基礎(chǔ)上，來(lái)氟米特組口服來(lái)氟米特及潑尼松：來(lái)氟米特起始劑量50 mg/d頓服，服藥3天后減量至20 mg/d，連服6個(gè)月停藥；潑尼松起始劑量0.6 mg/(kg·d)，最大劑量45 mg/d，頓服，每月減量0.1 mg/(kg·d)，維持劑量為0.1 mg/(kg·d)， 連服6個(gè)月停藥。激素組口服潑尼松：起始劑量1 mg/(kg·d) ，最大劑量60 mg/d，頓服，連服2個(gè)月后減量，每月減量0.2 mg/(kg·d)，維持劑量為0.2 mg/(kg·d)，連服6個(gè)月停藥。兩組治療期間均未使用其他免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物，可對(duì)癥使用維生素D、鈣劑、質(zhì)子泵抑制劑、促紅素、鐵劑、抗感染藥物等。

1.3 觀察方法 ①24 h尿蛋白定量及血清肌酐(Scr)、血清白蛋白(SALB)、eGFR水平：兩組分別于治療前，治療后1、3、6個(gè)月以及停藥1、3個(gè)月，檢測(cè)24 h尿蛋白定量、Scr、SALB、eGFR。24 h尿蛋白定量采用比色法，Scr、SALB采用Bayer ADVIA 1650全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。②臨床療效：治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)治療效果。完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，SALB≥35 g/L，Scr及eGFR正?；蚍€(wěn)定；部分緩解：基礎(chǔ)值的50%≤24 h尿蛋白定量≤0.3 g，SALB≥30 g/L，Scr及eGFR正?；蚍€(wěn)定；無(wú)效：24 h尿蛋白定量<基礎(chǔ)值的50%，Scr上升或eGFR下降。以完全緩解+部分緩解計(jì)算總有效率。③不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間出現(xiàn)肝功能異常、白細(xì)胞減少、感染、皮膚痤瘡、向心性肥胖等不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組各時(shí)點(diǎn)24 h尿蛋白定量及Scr、SALB、eGFR水平比較 與治療前比較，兩組治療1個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量明顯下降，SALB明顯升高(P均<0.05)；治療3、6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí)，兩組24 h尿蛋白定量、Scr均明顯下降，SALB、eGFR均明顯升高(P均<0.05)。與治療1個(gè)月比較，兩組治療3、6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量、Scr均下降，SALB、eGFR均升高(P均<0.05)。與治療3個(gè)月比較，來(lái)氟米特組治療6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量、Scr均下降，eGFR均升高(P均<0.05)；激素組Scr下降，SALB、eGFR均升高(P均<0.05)。來(lái)氟米特組治療6個(gè)月及停藥1、3個(gè)月時(shí) 24 h尿蛋白定量均較激素組明顯下降(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組各時(shí)點(diǎn)24 h尿蛋白定量及Scr、SALB、eGFR水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同組治療1個(gè)月比較，#P<0.05；與同組治療3個(gè)月比較，▲P<0.05；與激素組同時(shí)間比較，△P<0.05。

2.2 兩組臨床療效比較 來(lái)氟米特組完全緩解14例、部分緩解6例，激素組完全緩解12例、部分緩解8例，兩組總有效率均為100%(P>0.05)。

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)情況 治療期間，來(lái)氟米特組出現(xiàn)肝功能異常2例(經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常)、白細(xì)胞輕度減少2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%；激素組出現(xiàn)呼吸道感染2例(經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn))、血糖升高2例、皮膚痤瘡8例、向心性肥胖20例，不良反應(yīng)發(fā)生率為100%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較P<0.01。

3 討論

IgA腎病的病理特征是以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢沉積，患者血液循環(huán)中糖基化異常的IgA1分子顯著增加，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG抗體；在血液循環(huán)中抗原、抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，并激活系膜細(xì)胞，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)、釋放細(xì)胞因子以及炎癥趨化因子，如TNF-α、IL-6、TGF-β等，影響足細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，造成足細(xì)胞損傷；刺激腎小管上皮細(xì)胞，促進(jìn)腎小球-腎小管之間的“交叉對(duì)話”，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。隨著IgA腎病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的深入，免疫抑制劑逐漸用于治療IgA腎病。大多數(shù)學(xué)者主張對(duì)蛋白尿持續(xù)不緩解患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，亦有相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但納入的IgA腎病患者較少進(jìn)行病理學(xué)分型，造成各研究結(jié)果差異較大。如Ballardie等[6]研究顯示，激素+環(huán)磷酰胺治療者較不使用免疫抑制劑治療者臨床獲益更大。Pozzi等[7]選取207例Scr<2.0 mg/dL、尿蛋白≥1.0 g/d的IgA腎病患者，隨機(jī)分為治療組(激素+硫唑嘌呤)及對(duì)照組(單純激素)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用硫唑嘌呤并未使治療有效率升高，但可使不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，有研究報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用激素治療成人IgA腎病的效果肯定，尤其在減少蛋白尿方面，但并不能延緩腎功能衰竭進(jìn)展[8～11]。目前對(duì)于IgA腎病國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方案。

本研究納入IgA腎病的病理類型為增殖性IgA腎病，病理改變?yōu)樾略麦w形成、毛細(xì)血管袢壞死和毛細(xì)血管內(nèi)增殖，且患者24 h尿蛋白定量≥1.0 g。此類患者病情重、預(yù)后差，免疫因素在其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中作用更突出[6,12]。來(lái)氟米特作為新型免疫抑制劑，針對(duì)免疫反應(yīng)的多個(gè)階段發(fā)揮作用：能選擇性、可逆性地抑制嘧啶合成的限速酶——二氫乳酸脫氫酶；抑制酪氨酸激酶，阻斷蛋白酪氨酸磷酸化和IgG生成，抑制中性粒細(xì)胞黏附、趨化；阻斷轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化，發(fā)揮抗炎作用，還可抑制抗體的產(chǎn)生和分泌[12]。目前，來(lái)氟米特已用于多種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[13,14]及系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15,16]、控制器官移植術(shù)后排異[17,18]等，療效確切。近年來(lái)其用于治療膜增生性腎小球腎炎及過(guò)敏性紫癜性腎炎，臨床效果亦較好[19,20]。但鮮見(jiàn)其用于治療增殖性IgA腎病的報(bào)道。本研究?jī)山M治療總有效率均為100%，但來(lái)氟米特組降低尿蛋白量的效果優(yōu)于激素組，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于激素組。證實(shí)來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療增殖性IgA腎病短期療效較好，不良反應(yīng)較少。但由于本研究入組患者不同意重復(fù)進(jìn)行腎活檢，評(píng)價(jià)指標(biāo)僅設(shè)定為24 h尿蛋白定量、Scr、SALB、eGFR等常用觀察指標(biāo)，且本研究病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效及安全性還需更多臨床研究證實(shí)。

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河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(201304095)。

鄒丹(E-mail： zd6986@sina.com)

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