文/賀振宇

特別策劃

GMP生物制藥項(xiàng)目調(diào)試與確認(rèn)

文/賀振宇

本文針對(duì)GMP生物藥廠調(diào)試與驗(yàn)證的具體流程進(jìn)行討論——該方法為ASTM2500與傳統(tǒng)的驗(yàn)證方法的結(jié)合形式。本文針對(duì)新項(xiàng)目的C&Q進(jìn)行討論，系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)(OQ)階段完成系統(tǒng)放行移交至工廠用戶。C&Q的成果將用于支持性能確認(rèn)、方法驗(yàn)證、培養(yǎng)基灌裝、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、滅菌驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證等，但不在本文討論范圍。

隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)成員，CFDA正式加入ICH也意味著中國制藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步參與全球競爭，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的技術(shù)要求與歐美制藥巨頭接軌，當(dāng)然也包括制藥新項(xiàng)目的調(diào)試驗(yàn)證環(huán)節(jié)。目前全球制藥50強(qiáng)中還沒有本土藥企的身影，研發(fā)及生產(chǎn)的差距還是客觀存在的，調(diào)試與驗(yàn)證的差距也比較明顯。近幾年來國內(nèi)生物制藥項(xiàng)目的增長對(duì)C&Q的要求也在進(jìn)一步提高，畢竟驗(yàn)證是質(zhì)量體系的重要組成部分，總之C&Q的完整和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膱?zhí)行也是將來能成功連續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)的基本保障。

本文針對(duì)GMP生物藥廠調(diào)試與驗(yàn)證的具體流程進(jìn)行討論。該方法為ASTM2500與傳統(tǒng)的驗(yàn)證方法的結(jié)合形式。本文針對(duì)新項(xiàng)目的C&Q進(jìn)行討論，系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)(OQ)階段完成系統(tǒng)放行移交至工廠用戶。C&Q的成果將用于支持性能確認(rèn)、方法驗(yàn)證、培養(yǎng)基灌裝、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、滅菌驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證等，但不在本文討論范圍。

C&Q活動(dòng)的準(zhǔn)備工作及管理文件

C&Q文件及記錄準(zhǔn)備是保障C&Q活動(dòng)的重要要素，必須在具體C&Q活動(dòng)開始前批準(zhǔn)以保障C&Q活動(dòng)的正常運(yùn)行。主要SOP文件，記錄及管理文件如下：

調(diào)試，確認(rèn)，驗(yàn)證主計(jì)劃

CQV主計(jì)劃定義了項(xiàng)目調(diào)試，確認(rèn)，驗(yàn)證的方法，闡述了如何達(dá)到公司的調(diào)試，確認(rèn)，驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)程。通常項(xiàng)目上使用的驗(yàn)證主計(jì)劃（VMP）都談到FAT SAT 活動(dòng)，因此CQV主計(jì)劃是更明確了包含調(diào)試活動(dòng)，SAT的測試結(jié)果也會(huì)被引用到確認(rèn)活動(dòng)中。

文件管理規(guī)程

文件的起草，復(fù)核，批準(zhǔn)，存檔包含電子和紙質(zhì)形式的。

項(xiàng)目變更管理規(guī)程

任何對(duì)于已批準(zhǔn)設(shè)計(jì)的變更必須受控，以確保該系統(tǒng)的數(shù)據(jù)與文件符合設(shè)計(jì)要求及預(yù)期的目的。

良好的文件記錄規(guī)程(GDP)

C&Q文件的編制及結(jié)果記錄都需要符合GDP的要求，這也是數(shù)據(jù)完整性方面QA的審核要點(diǎn)。

項(xiàng)目偏差管理規(guī)程

任何與預(yù)期結(jié)果的不符合必須被記錄及調(diào)查。調(diào)查必須陳述偏差的原因，對(duì)系統(tǒng)的影響及對(duì)策。

系統(tǒng)調(diào)試確認(rèn)驗(yàn)證規(guī)程

對(duì)于以下具體的C&Q活動(dòng)必須有相應(yīng)的規(guī)程來體現(xiàn)如何執(zhí)行，并對(duì)具體文件的格式進(jìn)行約束以達(dá)到統(tǒng)一的要求。具體對(duì)以下活動(dòng)準(zhǔn)備相應(yīng)的SOP.

C&Q 工作計(jì)劃

該工作計(jì)劃定義系統(tǒng)的調(diào)試與驗(yàn)證的要求和其它系統(tǒng)對(duì)本系統(tǒng)的影響，以及具體的調(diào)試驗(yàn)證活動(dòng)及交付的報(bào)告，同時(shí)也定義了各方的職責(zé)及驗(yàn)收要求。還對(duì)每一項(xiàng)用戶需求定義了測試策略，即在調(diào)試或驗(yàn)證的那個(gè)階段執(zhí)行甚至具體哪個(gè)測試項(xiàng)。在所有C&Q活動(dòng)完成批準(zhǔn)后，對(duì)本C&Q 工作計(jì)劃做個(gè)總結(jié)報(bào)告，該報(bào)告標(biāo)志著該系統(tǒng)C&Q活動(dòng)的完成。

簽名登記表

將參與C&Q活動(dòng)的人員的簽名登記下來，可以用中文名也可以用英文名，有時(shí)用到縮寫也必須登記。

培訓(xùn)規(guī)程及培訓(xùn)記錄

直接參與C&Q活動(dòng)的人員必須是經(jīng)過培訓(xùn)的有資質(zhì)的人員，并有相應(yīng)的培訓(xùn)記錄。培訓(xùn)的形式可以是在線的也可以是課堂的但都必須有記錄表面通過了培訓(xùn)。

需求追溯矩陣

需求追溯矩陣用于追溯URS每一條款在具體那份文件中體現(xiàn)及其落實(shí)情況，是C&Q活動(dòng)的有效管理手段。

C&Q 進(jìn)度跟蹤表

這張表列出了所有C&Q的相關(guān)活動(dòng)計(jì)劃的日期及各系統(tǒng)文件的完成和批準(zhǔn)的狀態(tài)，整體監(jiān)控進(jìn)度和管理。

設(shè)計(jì)階段活動(dòng)

用戶需求規(guī)范(URS)

用戶需求規(guī)范是一份系統(tǒng)的最基礎(chǔ)文件，一切C&Q活動(dòng)的源頭。除了C&Q活動(dòng)用到以外，URS本身在實(shí)際項(xiàng)目中的功能也可以是給設(shè)計(jì)公司進(jìn)行設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)要求，有時(shí)也是在采購過程中給設(shè)備供應(yīng)商提出的需要滿足的要求。形成一份生效的URS過程中必須有用戶、SME及QA的參與。

根據(jù)不同公司質(zhì)量體系的要求URS的寫法也可以不同。可以按功能要求、設(shè)備要求、操作及自控要求文件與測試要求來寫， 也可以按GMP符合性要求、產(chǎn)品質(zhì)量要求、非GMP符合性要求、約束條件。當(dāng)然如果已有明確的公用系統(tǒng)要求、安裝環(huán)境要求、維護(hù)要求及HSE方面的要求也可以寫入U(xiǎn)RS中。

URS的每一條的描述需要一個(gè)獨(dú)立的識(shí)別號(hào)方便追溯，每條URS條款可以明確下在C&Q活動(dòng)中是屬于調(diào)試還是確認(rèn)，或者明確下是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的條款屬于確認(rèn)的范圍。

系統(tǒng)邊界的劃分

直接影響系統(tǒng)的邊界劃分可以定義該系統(tǒng)的調(diào)試與確認(rèn)范圍，應(yīng)該在系統(tǒng)的P&ID或 AF&ID圖上標(biāo)示。例如一個(gè)純化水系統(tǒng)RO膜之前是預(yù)處理(Pretreatment)部分只要做調(diào)試，從RO膜之后為后處(posttreatment)部分需要做確認(rèn)。

系統(tǒng)及部件分類

基于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)被分為直接影響系統(tǒng)，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。僅對(duì)直接影響系統(tǒng)進(jìn)行部件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行分類。對(duì)于系統(tǒng)的C&Q程度是基于對(duì)該系統(tǒng)的分類。

設(shè)計(jì)審核及設(shè)計(jì)確認(rèn)

設(shè)計(jì)審核(DR)是針對(duì)間接影響系統(tǒng)的設(shè)計(jì)審核。無影響系統(tǒng)不需要正式的設(shè)計(jì)審核或設(shè)計(jì)確認(rèn)。設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)是針對(duì)直接影響系統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)，必須由QA批準(zhǔn)。DQ為一次性活動(dòng)，在供應(yīng)商提交的深化設(shè)計(jì)圖紙及設(shè)計(jì)規(guī)范文件到正式批準(zhǔn)的那個(gè)時(shí)間點(diǎn)開始執(zhí)行。當(dāng)然應(yīng)在設(shè)備或系統(tǒng)制造及現(xiàn)場安裝前完成，這樣才能降低制造或工程上的風(fēng)險(xiǎn)，這也是DQ的價(jià)值所在。DQ完成后，如設(shè)備或系統(tǒng)的變更將由項(xiàng)目變更管理的系統(tǒng)來控制，也將會(huì)評(píng)估對(duì)GMP的影響及后續(xù)所有產(chǎn)生的相關(guān)活動(dòng)。但與DQ已經(jīng)無關(guān)了。DQ也不會(huì)再為此變更重新執(zhí)行了。DR或DQ中產(chǎn)生的偏差必須被記錄，糾正措施是更改設(shè)計(jì)或者升版URS，但最終必須滿足預(yù)期的用途及法規(guī)要求。

施工活動(dòng)與C&Q的界面

通常一個(gè)關(guān)鍵的項(xiàng)目里程碑是機(jī)械竣工MC (Mechanical Completion), 供應(yīng)商的TOP (Turnover Packages)也已交付，同時(shí)系統(tǒng)的控制權(quán)移交至C&Q的團(tuán)隊(duì)，正式開展系統(tǒng)啟動(dòng)（startup）功能測試，安裝查證IV，功能測試及IOQ活動(dòng)。

調(diào)試活動(dòng)

工廠接收測試

FAT 是確保設(shè)備的制造符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)要求的活動(dòng)，并在采購合同中有明確要求，適用于交貨期長的復(fù)雜設(shè)備，如果FAT執(zhí)行期間有任何不符合預(yù)期的偏差，在制造商工廠是最適合整改的。FAT正式開始前必須確保設(shè)備已制造完成以及相關(guān)制造文件已完成，F(xiàn)AT方案已批準(zhǔn)及FAT執(zhí)行的人力，測試活動(dòng)的資源（測試儀器儀表，物料，工具，公用工程等）都具備。FAT中發(fā)生的所有偏差一般應(yīng)在發(fā)運(yùn)至現(xiàn)場前被關(guān)閉，除非此偏差在以后的其它調(diào)試活動(dòng)可解決。

接收查證

接收查證(RV)是確保設(shè)備和關(guān)鍵部件以及相關(guān)文件是符合采購規(guī)范要求的。需核實(shí)產(chǎn)品品牌、型號(hào)、位號(hào)、部件無損壞、供應(yīng)商文件齊全及其它關(guān)鍵方面如材質(zhì)、量程、精度等要求。RV是針對(duì)關(guān)鍵部件（產(chǎn)品接觸及需要維護(hù)的部件）的如高效過濾器，自動(dòng)閥門、關(guān)鍵儀表等，手動(dòng)風(fēng)閥就不需要在RV中檢查記錄了，只要通過施工管理過程中的來料檢查就可以了。RV必須在安裝前完成。

安裝查證

安裝查證(IV)的范圍不僅僅針對(duì)直接影響系統(tǒng)，也包括經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為有必要做IV的間接接影響系統(tǒng)。C&Q團(tuán)隊(duì)將決定要做IV的系統(tǒng)及其程度和范圍。IV是確保設(shè)施、設(shè)備及部件符合設(shè)計(jì)圖紙（P&ID、AF&ID 布局圖等）和設(shè)計(jì)規(guī)范的活動(dòng)。

IV主要查證的安裝信息是系統(tǒng)安裝與P&ID、AF&ID 布局圖等一致，標(biāo)識(shí)、管道、風(fēng)管及系統(tǒng)部件的安裝與規(guī)范的一致性（清洗與鈍化、焊接、管道支架、保溫、坡度、材質(zhì)、壓力測試、材質(zhì)、、最低點(diǎn)排放、死角符合性及房間裝飾、自控系統(tǒng)的軟硬件等）。其檢查范圍和內(nèi)容較IQ廣包含了GEP和GMP的要求。其中GMP的檢查內(nèi)容在沒有變更的情況下通常被引用到IQ文件以避免重復(fù)工作。

系統(tǒng)啟動(dòng)

系統(tǒng)啟動(dòng)是證明該系統(tǒng)可安全啟動(dòng)、控制和操作的活動(dòng)。根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜性來決定是否需要系統(tǒng)啟動(dòng)這個(gè)調(diào)試活動(dòng)，也可以跟現(xiàn)場接受測試 (SAT) 或功能測試 (FT) 結(jié)合在一起完成。啟動(dòng)系統(tǒng)前必須確保所有的啟動(dòng)條件已具備（如系統(tǒng)機(jī)械完工檢查完成、公用工程具備、安全環(huán)境條件評(píng)估符合、掛牌上鎖準(zhǔn)備、啟動(dòng)方案批準(zhǔn)及具備相應(yīng)的已培訓(xùn)合格人員。

現(xiàn)場接受測試

現(xiàn)場接受測試與FAT的差別主要是SAT是在項(xiàng)目現(xiàn)場完成系統(tǒng)的測試，系統(tǒng)已與現(xiàn)場的公用工程連接，一般由供應(yīng)商完成。SAT的前提是FAT的偏差已關(guān)閉。

功能測試

功能測試是通過測試來證明系統(tǒng)的滿足運(yùn)行的用戶需求和規(guī)范。該測試是包括了系統(tǒng)本身設(shè)計(jì)的運(yùn)行范圍，可能超出了系統(tǒng)在OQ中實(shí)際需要運(yùn)行的范圍。FT主要對(duì)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)運(yùn)行范圍、報(bào)警、互鎖、運(yùn)行次序及標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行程序等進(jìn)行測試。

FT可以與系統(tǒng)啟動(dòng)、SAT、CSV結(jié)合做，無功能性的系統(tǒng)無需FT，簡單系統(tǒng)的FT可以直接在OQ完成。FT的策略需要建立在C&Q團(tuán)隊(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上。

調(diào)試總結(jié)報(bào)告(CSR)

以上系統(tǒng)調(diào)試活動(dòng)完成需要寫一份調(diào)試總結(jié)報(bào)告(CSR)。由于間接影響系統(tǒng)及無影響系統(tǒng)沒有確認(rèn)的要求，因此調(diào)試階段結(jié)束即可將系統(tǒng)移交至系統(tǒng)所有人。

確認(rèn)活動(dòng)

安裝確認(rèn)

安裝確認(rèn)是對(duì)該系統(tǒng)URS中對(duì)產(chǎn)品有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的IQ條款進(jìn)行測試確認(rèn)，如該條款已在IV中充分確認(rèn)并有QA批準(zhǔn)該測試項(xiàng)，則IQ僅需要引用IV的結(jié)果即可，原則上無需重新確認(rèn)。如果IV至IQ階段中間有變更產(chǎn)生，則受影響的IV測試需重做，IQ則引用重做的IV測試內(nèi)容。

運(yùn)行確認(rèn)

運(yùn)行確認(rèn)是對(duì)該系統(tǒng)URS中對(duì)產(chǎn)品有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的OQ條款進(jìn)行測試確認(rèn)，如該條款已在調(diào)試（主要為FT）中充分確認(rèn)并有QA批準(zhǔn)該測試項(xiàng)，則OQ僅需要引用FT的結(jié)果即可，原則上無需重新確認(rèn)。在調(diào)試總結(jié)報(bào)告中也明確了哪些URS條款的調(diào)試測試將被引用至OQ。通常一些關(guān)鍵項(xiàng)如溫度、流速、壓力、PH、房間潔凈度恢復(fù)、壓差等將在OQ中確認(rèn)或再次確認(rèn)。

確認(rèn)總結(jié)報(bào)告

以上系統(tǒng)確認(rèn)活動(dòng)完成需要寫一份確認(rèn)總結(jié)報(bào)告(QSR)。該直接影響系統(tǒng)項(xiàng)目C&Q階段結(jié)束,可移交至系統(tǒng)所有人。

結(jié)束語

國際制藥巨頭們C&Q體系一般比較完整也相對(duì)復(fù)雜，實(shí)際項(xiàng)目C&Q周期也因此較長，投入的成本也相應(yīng)較高，有時(shí)甚至出現(xiàn)過度驗(yàn)證的情況。但他們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腃&Q態(tài)度也是值得學(xué)習(xí)的，所以如何從成熟且復(fù)雜C&Q體系中借鑒或提取對(duì)項(xiàng)目帶來實(shí)際價(jià)值的部分，又能高效地完成C&Q的任務(wù)是制藥項(xiàng)目追求的目標(biāo)。讓C&Q真正成為高質(zhì)量藥品的基石。

本文作者系上海科克雷蒙建筑工程有限公司調(diào)試驗(yàn)證專員。