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        一種3-氟代丙酮酸的制備工藝

        2017-09-03 10:59:19季國炎季盛季國堯
        浙江化工 2017年8期
        關(guān)鍵詞:丙酮酸草酸乙酯

        季國炎,季盛,季國堯

        (紹興市東湖高科股份有限公司,浙江紹興312000)

        氟化工

        一種3-氟代丙酮酸的制備工藝

        季國炎,季盛,季國堯

        (紹興市東湖高科股份有限公司,浙江紹興312000)

        設(shè)計了一種合成3-氟代丙酮酸的方法,以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料,以NaH為強堿催化劑,發(fā)生Claisen酯縮合反應,產(chǎn)物在濃鹽酸中水解,脫羧,蒸餾得到3-氟代丙酮酸。產(chǎn)物總收率為70%以上,純度可達99%以上。

        氟代乙酸乙酯;Claisen酯縮合;氟代丙酮

        3-氟代丙酮酸是一種白色的晶體,結(jié)構(gòu)與丙酮酸相似,由于氟原子體積與氫原子相當,因此在生物體細胞會誤當成丙酮酸識別,吸收,同時又由于氟原子的化學特性,賦予了氟代丙酮酸對生物體特殊的毒理活性[1],因此在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面有著廣泛的嘗試和應用[2-3]。然后關(guān)于氟代丙酮酸的合成報道較少,報道中氟代丙酮酸大多為副反應[4],用昂貴的催化劑[5],原子利用率低[6],經(jīng)濟效益差[7]。

        本文以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料,以NaH為強堿催化劑,發(fā)生Claisen酯縮合反應,產(chǎn)物在濃鹽酸中水解[8],脫羧,蒸餾升華得到3-氟代丙酮酸。該合成方法原料易得,操作簡便,收率較高,有很好的應用前景。

        1 實驗部分

        1.1 實驗原料

        四氫呋喃,草酸二乙酯均為分析純,60%氫化鈉固體,濃鹽酸均為工業(yè)級。

        1.2 實驗過程

        在配有機械攪拌的1 L的四口圓底燒瓶中加入600 mL四氫呋喃、60%NaH固體(40.0 g,1.00 mol)、草酸二乙酯(140.0 g,0.95 mol),在室溫下用恒壓滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0 g,0.94 mol),滴加完畢,升溫回流反應6 h。在2 L的燒杯中加入甲苯400 mL,冰150.0 g,濃鹽酸88 mL,待反應完全后,降溫到0℃,將反應液慢慢滴加到2 L的燒杯中,淬滅過量的NaH。分液,水層用甲苯(100 mL×3)萃取,合并有機相,旋蒸,精餾得到化合物I(168.6 g,0.82 mol),收率:86.9%,GC純度:99.9%。

        在配有機械攪拌的500 mL四口瓶中加入化合物I(168.6 g,0.82 mol),9 mol/L濃鹽酸溶液100 mL,加熱回流4 h,待反應完全后,蒸餾除水,得到褐色油狀粗產(chǎn)品,用升華法精制得到白色的3-氟代丙酮酸(72.6 g,0.68 mol),收率:83.5%,HPLC純度:99.9%。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(化合物I)的合成

        2.1.1 氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比的選擇

        氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比對化合物I收率的影響見表1。

        表1 氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比對化合物I收率的影響

        表1的數(shù)據(jù)表明,在催化劑和一定的實驗條件下,隨著氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比的不斷增加,化合物I不斷增加,當比例在1:1時,收率最高,為86.9%。

        2.1.2 反應溫度對反應收率的影響

        反應溫度對反應收率的影響見表2。

        表2的數(shù)據(jù)顯示,在一定投料量、相同的反應時間的條件下,隨著反應溫度不斷升高,收率不斷增加,當70℃(回流溫度)時收率最好,所以在反應時,應把反應溫度控制在回流溫度。

        2.2 氟代丙酮酸的合成

        2.2.1 鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸收率的影響

        鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸收率的影響見表3。

        表3 鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸轉(zhuǎn)化時間的影響

        表3的數(shù)據(jù)顯示,在一定投料量、相同的溫度下,隨著鹽酸濃度的增加,收率不斷增加,當鹽酸濃度為9 mol/L,收率最高,所以在反應時,應把鹽酸濃度控制在9 mol/L以上。

        2.2.2 酸解溫度對3-氟代丙酮酸收率的影響

        酸解溫度對3-氟代丙酮酸收率的影響見表4。

        表4的數(shù)據(jù)顯示,在一定投料量、相同的鹽酸濃度下,隨著酸解溫度的增加,收率不斷增加,當酸解溫度為100℃,收率最高,所以在反應時,應把酸解溫度控制在100℃(回流溫度)。

        表4 酸解溫度對3-氟代丙酮酸轉(zhuǎn)化時間的影響

        3 結(jié)論

        本實驗中,合成3-氟代丙酮酸的最佳工藝條件為:把氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的比例控制在1∶1左右,60%NaH固體與草酸二乙酯等當量,反應溫度控制在70℃。酸解過程中鹽酸的濃度控制在9 mol/L,酸解溫度控制在100℃。3-氟代丙酮酸的總收率為70%以上。該合成方法原料易得,操作方便,收率較高,有很好的應用前景。

        [1]Nair P V,Busch,Harris.Improved synthesis of monofluoro-and monochloropyruvic acids[J].Journal of Organic Chemistry,1958,23,137-9.

        [2]程鈺蓉,孫志杰,崔球.丙酮酸脫氫酶競爭性抑制劑調(diào)控裂殖壺菌脂肪酸合成的研究[J].食品工業(yè)科技,2016, 37(16):161-166.

        [3]劉錫山.乳糖發(fā)酵短桿菌氟代丙酮酸敏感性突變株生產(chǎn)賴氨酸[J].發(fā)酵科技通訊,1986(2):45-48.

        [4]Tsushima,Tadahiko,Kawada K.Fluorine-containing amino acids and their derivatives.6.An efficient synthesis ofβfluorinated alanines via fluorohalomethylation of aminomalonates[J].Tetrahedron Letters,1985,26(20):2445-8.

        [5]Seo Y M.Kinetic resolution of 3-fluoroalanine using a fusion protein of D-amino acid oxidase with Vitreoscilla hemoglobin[J].Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry, 2011,75(4):820-822.

        [6]Burton,Donald J,Jairaj V.Dichlorofluoromethane[J].e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2001,3(191):91-99.

        [7]Goncalves,Luciana P B.Thermodynamics and kinetic aspects involved in the enzymatic resolution of(R,S)-3-fluoroalanine in a coupled system of Redox reactions catalyzed by dehydrogenases[J].Organic Process Research& Development,2006,10(3):673-677.

        [8]Shahak,Israel,Bergmann E D.Organic fluorine compounds. XVI.The preparation and reactions of ethyl ethoxalylfluoroacetate[J].Journal of the Chemical Society,1960,3225-3229.

        Preparation Process for 3-Fluoro-pyruvate

        JIGuo-yan,JISheng,JIGuo-yao
        (Shaoxing Donghu Gaoke Co.,Ltd.,Shaoxing,Zhejiang 312000,China)

        A method for the synthesis of 3-fluoro-pyruvate was studied,diethyl acetate and ethyl fluoroacetate as raw materials and NaH asa strong base catalyst,occurring the Claisen ester condensation reaction,then hydrolyzed and decarboxylated in concentrated hydrochloric acid,distillated to get 3-fluoro pyruvate.The total yield of was 70%or more,the purity was up to 99%or more.

        ethylfluoroacetate;Claisen ester condensation;fluoroacetone

        1006-4184(2017)8-0001-02

        2017-05-27

        季國炎(1960-),男,碩士,工程師,高級經(jīng)濟師,主要從事農(nóng)藥研發(fā)工作。E-mail:jisheng@el-ht.com。

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