陳燕娥 吳學(xué)明 溫云花

(?？谑袐D幼保健院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570102)

子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9的表達及與臨床病理特征的關(guān)系

陳燕娥 吳學(xué)明 溫云花

(?？谑袐D幼保健院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570102)

目的 探討子宮內(nèi)膜癌患者血清人附睪分泌蛋白(HE)4、糖類抗原(CA)125、(CA)19- 9的表達水平及其與臨床病理特征的關(guān)系。方法 選取子宮內(nèi)膜癌患者100例(觀察組)，子宮良性疾病患者100例(對照組)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測所有受試者血清HE4表達水平，化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)檢測血清CA125、CA19- 9表達水平，Spearman相關(guān)分析法分析血清HE4、CA125及CA19- 9之間的相關(guān)性。結(jié)果 觀察組血清HE4、CA125、CA19- 9表達水平均顯著高于對照組(P<0.05)。CA125水平與CA19- 9水平呈正相關(guān)(P<0.05)。子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9的表達水平與淋巴轉(zhuǎn)移和肌層浸潤深度有關(guān)(P<0.05)；血清HE4、CA125的表達水平與國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)分期有關(guān)(P<0.05)；血清CA125的表達水平與年齡有關(guān)(P<0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平與CA125、CA19- 9水平呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9水平均呈高表達且均相互之間呈正相關(guān)關(guān)系，并與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理特征有一定的相關(guān)性，可用來預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者的病情進展情況。

子宮內(nèi)膜癌；人附睪分泌蛋白；糖類抗原

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，且近年來其發(fā)病率有增高趨勢〔1〕。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病隱匿、進展迅速，多數(shù)患者確診時往往已處于晚期，且往往出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療極其困難〔2〕。臨床上亟需尋找能夠早期診斷子宮內(nèi)膜癌的血清或血漿標(biāo)志物〔3〕。人附睪分泌蛋白(HE)4是近年來研究較多的一種腫瘤標(biāo)志物，對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展起到重要作用〔4〕，糖類抗原(CA)中的CA125和CA19- 9是臨床上常用的子宮內(nèi)膜癌診斷指標(biāo)，有研究證實，聯(lián)合檢測血清HE4、CA125、CA19- 9能夠提高子宮內(nèi)膜癌的診斷準(zhǔn)確性，并且有助于判斷子宮內(nèi)膜癌患者的病情進展〔5〕。本研究旨在探討子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9的表達及其與臨床病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取海口市婦幼保健院2013年6月至2016年6月收治的子宮內(nèi)膜癌患者100例為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后標(biāo)本經(jīng)病理證實為子宮內(nèi)膜癌；②患者具有完整的病例資料；③患者及其家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腎、肝等臟器功能不全者；②患有其他惡性腫瘤者；③術(shù)前進行過雌激素及放化療的治療。年齡38～75〔平均(56.98±13.75)〕歲；絕經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前38例，絕經(jīng)后62例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌79例，非子宮內(nèi)膜樣腺癌21例；無淋巴轉(zhuǎn)移51例，有淋巴轉(zhuǎn)移49例；肌層浸潤≤1/2 64例，>1/2 36例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)分期：Ⅰ+Ⅱ期79例，Ⅲ+Ⅳ期21例。另選取同期于本院治療的子宮肌瘤、子宮肌腺病等子宮良性疾病患者100例為對照組，年齡36～72〔平均(57.47±13.62)〕歲。兩組年齡無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 樣品采集與檢測 研究對象均于清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，置于真空玻璃試管(未加抗凝劑)，常溫靜置2 h后，在4℃環(huán)境下，1 500 r/min，離心5 min，保存上層血清至-80℃冰箱，實驗前剔除發(fā)生溶血的樣品。采用HE4特異性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測樣品中HE4表達水平，試劑盒購自上海蓋寧生物科技有限公司，具體實驗流程參照產(chǎn)品說明書，在全自動酶標(biāo)儀(ELx800，美國biotek公司)上進行檢測，血清HE4>150 pmol/L為陽性(參考值0～150 pmol/L)；采用CA125、CA19- 9特異性化學(xué)發(fā)光免疫法(CLIA)檢測樣品中CA125、CA19- 9表達水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，具體實驗流程參照產(chǎn)品說明書，在全自動電化學(xué)發(fā)光儀(E601，瑞士羅氏公司)上進行檢測，血清CA125>35 U/ml(參考值0～35 U/ml)、CA19- 9>37 U/ml(參考值0～37 U/ml)為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件，定量資料，呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))〔M(P25,P75)〕表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann- WhitneyU檢驗，采用Spearman分析相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清HE4、CA125、CA19- 9表達水平比較 觀察組HE4陽性率為72.00%(72/100)，CA125陽性率為79.00%(79/100)，CA19- 9陽性率為39.00%(39/100)。經(jīng)非參數(shù)Mann- WhitneyU檢驗，觀察組血清HE4、CA125、CA19- 9表達水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清HE4、CA125、CA19- 9水平比較〔M(P25,P75),n=100〕

2.2 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9水平與臨床病理特征的關(guān)系 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9在有淋巴轉(zhuǎn)移和肌層浸潤深度>1/2的表達水平顯著高于無淋巴轉(zhuǎn)移和肌層浸潤深度≤1/2的表達水平(P<0.05)；血清HE4、CA125在FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者中的表達水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)；血清CA125的表達水平在年齡≥60歲子宮內(nèi)膜癌患者中的表達水平顯著高于年齡<60者(P<0.05)。見表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9水平與臨床病理特征的關(guān)系〔M(P25～P75)〕

2.3 子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9表達水平的相關(guān)性 Spearman等級相關(guān)性分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平與CA125、CA19- 9水平呈正相關(guān)(r=0.599，0.582；P=0.000，0.000)；CA125水平與CA19- 9水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.790，P=0.000)。

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達國家最常見的婦科惡性腫瘤，全世界每年約有28萬新發(fā)病例，接受手術(shù)切除治療的子宮內(nèi)膜癌早期患者約70%可以存活五年以上〔6〕。然而子宮內(nèi)膜癌的早期癥狀不明顯，導(dǎo)致大部分子宮內(nèi)膜癌確診時已到中晚期，因此尋找準(zhǔn)確、高效的檢測方法對子宮內(nèi)膜癌患者具有重要的意義。目前臨床上常用的輔助檢查子宮內(nèi)膜癌的方法包括超聲，宮腔鏡檢查，子宮內(nèi)膜活檢以及腫瘤標(biāo)記物的檢測等，其中腫瘤標(biāo)記物檢測對技術(shù)和設(shè)備水平要求均較低的，被廣泛推行。

HE4基因(又名WFDC2基因)位于染色體20q12- q13.1，其編碼產(chǎn)物最早發(fā)現(xiàn)于人附睪遠端的上皮細胞中，在生殖道和呼吸道上皮等正常組織中也有分布。HE4在肺癌〔7〕等多種腫瘤細胞中異常高表達，在婦科惡性腫瘤中，血清HE4水平可以作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的生物標(biāo)記物之一〔8〕。此外，Angioli等〔9〕采用病例對照的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平可以作為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷指標(biāo)。本研究提示HE4可能參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和惡性進展過程，可作為子宮內(nèi)膜癌的診斷指標(biāo)之一。CA是在多種腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，CA125廣泛分布于健康細胞和腫瘤細胞表面〔10〕。臨床上，CA125被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷和治療，并且與患者的預(yù)后密切相關(guān)〔11〕。有報道顯示，早期研究通過檢測子宮內(nèi)膜癌患者的血清和組織標(biāo)本中CA125表達水平，可以作為子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物之一〔12〕。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者CA125陽性79例，血清CA125水平顯著高于子宮內(nèi)膜良性病患者，且隨著患者年齡增加，淋巴轉(zhuǎn)移，肌層浸潤深度加深以及FIGO分期增高，其CA125水平也顯著升高，可能是由于子宮內(nèi)膜癌患者的病情惡化，導(dǎo)致CA125分泌增加，進入體循環(huán)的CA125增多，這一結(jié)果提示可以通過檢測子宮內(nèi)膜癌血清CA125水平監(jiān)測患者的病情進展，為子宮內(nèi)膜癌患者的臨床診斷和治療提供理論參考。CA19- 9是胰腺癌和大腸癌的特異性標(biāo)志物，故又被稱為胃腸癌相關(guān)抗原〔13〕，廣泛用于腫瘤的診斷及預(yù)后判斷。CA19- 9在婦科腫瘤中也具有一定的應(yīng)用價值，如CA19- 9水平的高低能夠鑒別卵巢癌和畸胎瘤等〔14〕。目前關(guān)于CA19- 9在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價值，存在一定的爭議，主要是由于樣本量過少導(dǎo)致的抽樣偏倚。本研究結(jié)果證實，子宮內(nèi)膜癌患者CA19- 9在預(yù)測患者的淋巴轉(zhuǎn)移和肌層浸潤深度方面，顯示出了具有重要的臨床價值，后期將通過增加樣本量，以提高結(jié)論的可靠性。同時，本研究在潘姿女等〔15〕的研究顯示，HE4、CA125、CA19- 9任意兩兩聯(lián)合檢測的陽性率明顯高于單獨檢測，提示血清HE4，CA125，CA19- 9中的任意兩項聯(lián)合檢測可以提高對子宮內(nèi)膜癌的診斷準(zhǔn)確性。

子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125及CA19- 9水平均呈高表達且均相互之間呈正相關(guān)關(guān)系，血清HE4、CA125及CA19- 9水平與子宮內(nèi)膜癌患者的部分臨床病理特征有一定的相關(guān)性，臨床上可通過檢測上述指標(biāo)來預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者的病情進展情況。

1 楊 曦,馬 珂,吳 成,等.子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)及高危因素〔J〕.實用婦產(chǎn)科雜志,2015;31(7):485- 8.

2 公苓苓,郭 楊,孫浩罡,等.子宮內(nèi)膜癌的治療進展〔J〕.中國婦幼保健,2015;30(11):1797- 9.

3 Stubert J,Gerber B.Current issues in the diagnosis and treatment of endometrial carcinoma〔J〕.Geburtshilfe Frauenheilkd,2016;76(2):170- 5.

4 勞 明,吳 蕓,朱 波,等.血清HE4和S CCAg與子宮內(nèi)膜癌生物學(xué)行為的關(guān)系〔J〕.檢驗醫(yī)學(xué),2014；29(5):488- 92.

5 林鶯鶯,陳 燕,胡敏華,等.HE4、CA125和CA19- 9單項和聯(lián)合檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價值〔J〕.臨床檢驗雜志,2014；32(6):471- 3.

6 Meshikhes AN,Al- Badr SH,Sulais EA,et al.Late metastatic endometrial carcinoma at the repair site of an abdominal wall incisional hernia〔J〕.Saudi Med J,2017;38(5):546- 8.

7 Huang W,Wu S,Lin Z,etal.Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non- small cell lung cancers〔J〕.Clin Lab,2017;63(3):461- 7.

8 Shen Y,Li L.Serum HE4 superior to CA125 in predicting poorer surgical outcome of epithelial ovarian cancer〔J〕.Tumour Biol,2016;37(11):14765- 72.

9 Angioli R,Plotti F,Capriglione S,etal.The role of novel biomarker HE4 in endometrial cancer： a case control prospective study〔J〕.Tumour Biol,2013;34(1):571- 6.

10 葉輝霞,李小毛,鄧柳枝,等.CA125在子宮內(nèi)膜癌診斷預(yù)測中的價值〔J〕.廣東醫(yī)學(xué),2014;35(16):2562- 3.

11 姜麗娜,張海靜,張海鷹,等.HE4、CA125及CA72- 4在子宮內(nèi)膜異位癥及卵巢癌中的診斷差異研究〔J〕.中國實驗診斷學(xué),2014;18(3):394- 6.

12 Wang Y,Han C,Teng F,etal.Predictive value of serum HE4 and CA125 concentrations for lymphatic metastasis of endometrial cancer〔J〕.Int J Gynaecol Obstet,2017;136(1):58- 63.

13 楊 剛,唐麗娟.血清TuM2- PK、CEA、CA19- 9和CA72- 4對結(jié)腸癌的篩查價值〔J〕.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2017;14(1):35- 6,39.

14 Sampaio J,Sarmento- Gon?alves I,Barros JM,etal.Mature cystic teratoma of ovary with abnormally high levels of Ca19- 9:a case report〔J〕.Rev Bras Ginecol Obstet,2016;38(7):365- 7.

15 潘姿女,丁金旺,樊 璠,等.早期子宮內(nèi)膜癌患者聯(lián)合檢測血清人附睪蛋白4、糖類抗原125及糖類抗原19- 9的應(yīng)用價值探討〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志,2014;37(27):32- 5.

〔2017- 03- 21修回〕

(編輯 袁左鳴)

2015年海南省自然科學(xué)基金項目(No.20158312)

陳燕娥(1972- )，女，副主任醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床研究。

R73

A

1005- 9202(2017)15- 3787- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.064