楊繩文，劉志敏，劉尚雨，丁立剛，陳柯萍，華偉，張澍

心臟再同步化治療患者臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)的構(gòu)建與驗(yàn)證

楊繩文，劉志敏，劉尚雨，丁立剛，陳柯萍，華偉，張澍

目的：創(chuàng)建并驗(yàn)證心臟再同步化治療（CRT）患者臨床預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)。

方法：連續(xù)納入 2010-01至2015-12于我院首次接受CRT的患者367例。隨訪終點(diǎn)事件為全因死亡（包括心臟移植）和心力衰竭再住院。隨機(jī)選取300例患者為建模組構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，其余67例為驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型建立評分系統(tǒng)；受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價(jià)并對比HEAL評分與EARRN評分的區(qū)分度；Hosmer-Lemeshow法評價(jià)擬合優(yōu)度；Kaplan-Meier法比較不同評分患者的臨床終點(diǎn)。

結(jié)果：建模組分析顯示，高敏C反應(yīng)蛋白（HR=1.137， 95%CI：1.072～1.205，P＜0.001）、大內(nèi)皮素-1（HR=1.934，95%CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后徑（HR=1.045， 95%CI：1.007～1.084， P=0.02）、紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅳ級（HR=2.583， 95%CI：1.331～5.013， P=0.005）是CRT患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。依據(jù)危險(xiǎn)因素β偏回歸系數(shù)建立HEAL評分，根據(jù)分值劃定患者危險(xiǎn)分級：＜4分為低危，4～10分為中危，＞10分為高危。低、中、高危分級在建模組和驗(yàn)證組的 ROC曲線下面積分別為0.719（95%CI: 0.629～0.809）和0.708（95%CI：0.539～0.878），該評分可良好地區(qū)分不同危險(xiǎn)分級患者的臨床預(yù)后（Log-rank檢驗(yàn)，建模組P＜0.001， 驗(yàn)證組P=0.002）。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度較好（P=0.952）。對367例患者分別采用HEAL評分與EARRN評分，發(fā)現(xiàn)HEAL評分（AUC：0.763，95%CI：0.692～0.833）較EARRN評分（AUC：0.602，95% CI：0.517～0.687） 區(qū)分度更高。

結(jié)論：HEAL評分能有效地預(yù)測CRT患者不良預(yù)后，區(qū)分度優(yōu)于EARRN評分，對于識別高危患者具有臨床實(shí)踐價(jià)值。

心臟再同步治療；危險(xiǎn)性評估；預(yù)后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:761.)

心臟再同步化治療（CRT）是藥物治療無效且合并心臟收縮不同步心力衰竭患者的有效治療手段[1-3]。然而一部分符合CRT植入指征的心力衰竭患者術(shù)后未能明顯獲益，可能進(jìn)展為更嚴(yán)重的心力衰竭狀態(tài)，危及生命。將這部分高危人群識別出來并及時(shí)進(jìn)行積極的治療（如心臟移植），對于改善患者生活質(zhì)量，降低死亡率十分有益。

研究發(fā)現(xiàn)，腎功能、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及大內(nèi)皮素-1水平等術(shù)前指標(biāo)對于CRT療效有一定預(yù)測作用[4-6]。根據(jù)術(shù)前指標(biāo)對需要植入CRT的患者在進(jìn)行危險(xiǎn)分層和風(fēng)險(xiǎn)評估，或?qū)⒂兄诟呶Ｈ巳旱念A(yù)后判斷和治療決策。相比某個(gè)單一指標(biāo)，危險(xiǎn)評分系統(tǒng)[7,8]更能綜合評估患者術(shù)前狀態(tài)、識別高危患者并對術(shù)后生存率和再住院率進(jìn)行預(yù)測。Khatib等[8]發(fā)現(xiàn)，通過5個(gè)臨床常用指標(biāo)制定的EARRN評分，可以更好預(yù)測CRT患者預(yù)后，但該評分對中國CRT患者臨床預(yù)后的評價(jià)效能不盡理想[9]。目前尚無針對中國人群植入CRT患者的風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)。本研究通過分析植入CRT患者的臨床、超聲及生化指標(biāo)等與臨床預(yù)后的關(guān)系，創(chuàng)建并驗(yàn)證CRT患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分。

1 資料與方法

研究對象及終點(diǎn)事件：連續(xù)納入2010-01至2015-12在我院心律失常中心行首次CRT植入術(shù)的患者，排除失訪患者15例，共納入367 例患者。所有患者均符合2013年ESC指南[10]推薦的CRTⅠ、Ⅱa、Ⅱb適應(yīng)證。研究過程符合赫爾辛基宣言。定義主要終點(diǎn)事件為全因死亡（包括心臟移植），次要終點(diǎn)事件為心力衰竭再住院。

數(shù)據(jù)收集：通過臨床病例系統(tǒng)收集患者臨床和影像學(xué)相關(guān)資料。包括：（1）人口學(xué)資料（年齡、性別、體重、身高）、生活方式（吸煙史、飲酒史）、基礎(chǔ)心臟疾?。ㄈ毖孕呐K病、非缺血性心臟?。?、伴隨疾病（高血壓、糖尿病、心房顫動、室性心律失常）、紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級、術(shù)后用藥[螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），β受體阻滯劑等]。（2）實(shí)驗(yàn)室及影像檢查：采集患者入院空腹血，測定血常規(guī)、生化全套等結(jié)果。術(shù)前超聲心動圖檢測采用美國GE公司的Vivid7型彩色多普勒超聲心動儀采集患者術(shù)前超聲心動圖指標(biāo)，其中左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測定采用Simpson雙平面法。

分組及評分：所有患者進(jìn)行隨機(jī)賦值并排序，前300例患者為建模組，余67例患者為驗(yàn)證組。將全部患者進(jìn)行EAARN評分[8]，具體方法為：（1）植入前LVEF＜22%；（2）年齡≥70歲；（3）心房顫動；（4）估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）；（5） NYHA心功能Ⅳ級。符合上述每條標(biāo)準(zhǔn)各得1分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件。計(jì)量資料中正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位間距）表示。兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；通過單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型篩選出P＜0.05的變量，進(jìn)入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)行分析，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)模型中β偏回歸系數(shù)對各個(gè)獨(dú)立因素進(jìn)行賦值，形成評分系統(tǒng)。若計(jì)量資料為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用該指標(biāo)第75百分位數(shù)作為截?cái)嘀?；采用ROC曲線下面積評價(jià)區(qū)分度；采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評價(jià)擬合優(yōu)度，P＞0.05認(rèn)為模型具有滿意的預(yù)測擬合程度；雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的基線特征（表1）：納入研究的367例患者中，男性248例，女性119例，年齡為（61±11）歲；缺血性心臟病占18%（66例），非缺血性心臟病占82%（301例）。經(jīng)過（21±19）個(gè)月的隨訪，共有53例（14.4%）發(fā)生終點(diǎn)事件，其中死亡47例（12.8%），心臟移植6例（1.6%）。建模組與驗(yàn)證組間臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 建模組及驗(yàn)證組臨床基線資料的對比[例（%）]

表2 建模組單因素Cox回歸分析終點(diǎn)事件發(fā)生的影響因素

注： NYHA：紐約心臟協(xié)會

表3 建模組多因素Cox回歸分析CRT患者全因死亡預(yù)測因子

建模組分析顯示（表2）：hs-CRP、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、大內(nèi)皮素-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、高密度脂蛋白膽固醇、總膽紅素、直接膽紅素、右心室前后徑、左心房前后徑、NYHA心功能Ⅳ級在單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸中P均＜0.05，將上述指標(biāo)納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸（表3）發(fā)現(xiàn)，hs-CRP（HR=1.137，95%CI: 1.072～1.205，P＜0.001）、大內(nèi)皮素-1（HR= 1.934, 95% CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后徑（HR=1.045，95%CI：1.007～1.084, P=0.020）、NYHA心功能Ⅳ級（HR=2.583，95% CI：1.331～5.013，P=0.005）是CRT患者終點(diǎn)事

評分驗(yàn)證：建模組共300例患者，其低、中、高危分級的ROC曲線下面積為0.719（95%CI：0.629～0.809），Kaplan-Meier曲線（圖1）顯示，相比中、低危患者，高危患者死亡率及心力衰竭再住院發(fā)生率更高（Log-rank檢驗(yàn)，P均＜0.001）。驗(yàn)證組共67例患者，其低、中、高危分級的ROC曲線下面積為0.708（95% CI：0.539～0.878），Kaplan-Meier曲線（圖2）顯示，低、中、高?；颊唛g終點(diǎn)事件發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，P=0.002），Hosmer-Lemeshow擬合度較好（P=0.952）。Kaplan-Meier曲線（圖3）顯示，全部樣本低、中、高?；颊咝牧λソ咴僮≡郝实牟町惥哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.001）。

評分比較：將全部367例患者分別采用HEAL與EARRN進(jìn)行評分，ROC曲線（圖4）顯示HEAL評分（曲線下面積：0.763，95%CI：0.692～0.833）件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

評分建立：依據(jù)各危險(xiǎn)因素β偏回歸系數(shù)建立HEAL評分，其中H：hs-CRP＞5.7 mg/L得2分，E：大內(nèi)皮素-1 ＞0.69 pmol/L得4分，A：NYHA 心功能Ⅳ級得5分，L：左心房前后徑＞49 mm 得2分。根據(jù)分值劃定患者危險(xiǎn)分級：＜4分為低危，4～10分為中危，＞10分為高危。較EARRN評分（曲線下面積：0.602，95% CI：0.517～0.687）區(qū)分度更高。

圖1 建模組低、中、高?；颊逰aplan-Meier生存曲線

圖2 驗(yàn)證組低、中、高?；颊逰aplan-Meier生存曲線

圖3 367例低、中、高?；颊咝牧λソ咴僮≡篕aplan-Meier生存曲線

圖4 367例患者HEAL評分與EARRN評分的受試者工作特征曲線

3 討論

本研究作為第一個(gè)基于中國人群的CRT預(yù)后評分系統(tǒng)，結(jié)合了臨床、超聲及生化指標(biāo)，通過納入hs-CRP、大內(nèi)皮素-1、NYHA 心功能和左心房前后徑預(yù)測CRT患者死亡及心力衰竭再住院的發(fā)生。HEAL評分通過4個(gè)簡單易得的指標(biāo)，建模組與驗(yàn)證組均顯示出良好的區(qū)分度和擬合度。算法相對簡單，易于計(jì)算和記憶，臨床實(shí)用性較強(qiáng)。將心臟移植納入終點(diǎn)事件，貼合目前臨床現(xiàn)狀。通過HEAL評分，臨床醫(yī)生可以識別CRT患者全因死亡及心力衰竭再住院的高?；颊?，提示臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)并預(yù)防該組人群不良事件的發(fā)生，有助于提高生存率、降低心力衰竭再住院率。

本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP與大內(nèi)皮素-1是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。人們認(rèn)為炎癥與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[11]。Cai等[5]、糜家睿等[6]發(fā)現(xiàn)術(shù)前hs-CRP或大內(nèi)皮素-1基線水平是慢性心力衰竭遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎癥細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子可能參與心肌損傷，加劇心力衰竭的進(jìn)展。hs-CRP及大內(nèi)皮素-1等指標(biāo)反應(yīng)心力衰竭患者的免疫激活和低水平的炎癥活動，可以作為疾病進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志，對于反映疾病的預(yù)后具有重要的臨床實(shí)用意義。雖然CRT指南表明合并不同心臟不同步收縮的NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級患者均適合植入CRT[10]，但有研究發(fā)現(xiàn)心功能分級越差的患者死亡率越高[12,13]。而本研究中，NYHA心功能Ⅳ級的患者占所有患者的67.6%，即有一半以上的患者在植入CRT前心功能較差。提示臨床醫(yī)生心功能較差患者植入CRT后死亡率較高，需要進(jìn)行嚴(yán)密隨訪和及時(shí)的治療調(diào)整，且心力衰竭早期階段啟動CRT可能獲得更大收益。同樣地，我們發(fā)現(xiàn)左心房前后徑也是CRT患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往有研究建立了基于國外人群的CRT預(yù)后的評分[8,13,14]。Khatib等[8]創(chuàng)建EAARN評分，納入NYHA心功能Ⅳ級，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）,年齡≥70歲，心房顫動，LVEF＜22% 5個(gè)指標(biāo)對CRT患者預(yù)后進(jìn)行評估。但本研究通過對367例患者分別進(jìn)行HEAL、EARRN評分，并通過ROC曲線對比其區(qū)分度，發(fā)現(xiàn)HEAL評分的區(qū)分度更高（曲線下面積：HEAL：0.763＞EARRN：0.602）。究其原因，EARRN評分納入人群中缺血性心臟病患者比例較高（42%），術(shù)前心功能較差，終點(diǎn)事件發(fā)生率更高。而中國人群中，CRT植入患者中非缺血性心臟病所占比例較低（18%），基于歐美人群制定的評分標(biāo)準(zhǔn)并不一定適用于中國人群。而且，EARRN評分定義的終點(diǎn)事件僅為全因死亡，未將心臟移植等心力衰竭終末期的有效治療手段納入終點(diǎn)事件，與臨床現(xiàn)狀尚有差異。

本研究尚屬單中心回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，樣本量有限。未能收集術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)超聲心動圖指標(biāo)等數(shù)據(jù)，無法對CRT反應(yīng)性進(jìn)行分析。但作為第一個(gè)基于中國人群的CRT預(yù)后評分系統(tǒng)，HEAL評分的應(yīng)用效能將會在多中心、大樣本的人群中不斷驗(yàn)證和完善，有利于進(jìn)一步制定出更適合中國人群的評分系統(tǒng)。

結(jié)論：HEAL評分系統(tǒng)可有效預(yù)測接受CRT患者遠(yuǎn)期不良臨床預(yù)后，區(qū)分度優(yōu)于EARRN評分，這對于識別高危患者具有臨床實(shí)踐價(jià)值。

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The Derivation and Validation of a Scoring System for Clinical Prognosis in Patients Releiving Cardiac Resynchronization Therapy

YANG Sheng-wen, LIU Zhi-min, LIU Shang-yu, DING Li-gang, CHEN Ke-ping, HUA Wei, ZHANG Shu.
Cardiac Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-min, Email: liucory@163.com

Objective: To create and validate a scoring system for predicting clinical prognosis in patients with cardiac resynchronization therapy (CRT).

Methods: A cohort of 367 consecutive patients

CRT in our hospital from 2010-01 to 2015-12 were enrolled. The endpoint follow-up events were all-cause death including heart transplantation and heart failure re-admission. The patients were randomly categorized into 2 groups: Modeling group, to develop HEAL scoring system, n=300 and Verification group, to validate HEAL model, n=67. HEAL system was established by Cox proportional hazards regression model, discrimination between HEAL and EARRN scoring systems was evaluated by AUC of ROC, HEAL calibration was assessed by Hosmer-Lemeshow test and clinical endpoint evaluation by 2 scoring systems were compared by Kaplan-Meier method.

Results: Modeling group analysis indicated that hs-CRP (HR=1.137, 95% CI 1.072-1.205, P＜0.001), big endothelin-1 (HR=1.934, 95% CI 1.066-3.507, P=0.03), left atrial diameter (HR=1.045, 95% CI 1.007-1.084, P=0.02) and NYHA IV (HR=2.583, 95% CI 1.331-5.013, P=0.005) were the independent risk factors of adverse prognosis in CRT patients. Based on β partial regression coefficient, HEAL scoring system was established to classify the patient’s risk levels: low risk＜4, moderate risk 4-10 and high risk＞10. AUC for risk classification in Modeling group and Verification group were 0.719(95% CI 0.629-0.809) and 0.708 (95% CI 0.539-0.878), HEAL can well distinguish clinical prognosis in patients at different risk levels (log-rank test showed in Modeling group P＜0.001 and in Verification group P=0.002); Hosmer-Lemeshow test presented good calibration, P=0.952. All 367 patients were respectively evaluated by HEAL and EARRN scoring systems, HEAL had the better discrimination than EARRN as AUC 0.763 (95% CI 0.692-0.833) vs AUC 0.602 (95% CI 0.517-0.687). Conclusion: HEAL scoring system can effectively predict adverse prognosis in CRT patients, it had the better discrimination than EARRN system and was valuable to distinguish high risk patients in clinical practice.

Cardiac resynchronization therapy; Risk assessment; Prognosis

book=761,ebook=37

2016-08-25）

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

楊繩文 碩士研究生 主要從事心律失常研究 Email：verayang1990@163.com 通訊作者：劉志敏 Email：liucory@163.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0761-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.008