柳菁菁 張爽 李雙 綜述 程穎 審校

免疫系統(tǒng)紛繁復(fù)雜，近百年來(lái)人們經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的探索，試圖通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性、激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答、協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)等方法殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)[1]，但均未取得令人滿意的療效。直至第一個(gè)免疫靶向藥物抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4, CTLA-4）單抗--Ipilimumab在惡性黑色素瘤中獲得成功[2,3]，以及PD-1、PD-L1單抗藥物的陸續(xù)問(wèn)世，免疫靶向治療迅速成為當(dāng)下腫瘤的研究熱點(diǎn)，使腫瘤治療在繼靶向治療后，迎來(lái)了又一次飛躍。而就肺癌領(lǐng)域而言，免疫靶向藥物nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab相繼被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的治療，給肺癌治療提供了更多的藥物選擇。在中國(guó)，近年來(lái)也相繼開(kāi)展了諸多肺癌免疫臨床研究，下面就中國(guó)肺癌免疫臨床研究現(xiàn)狀、與國(guó)外研究的差距和未來(lái)如何創(chuàng)新做一綜述。

1 國(guó)際肺癌免疫臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

縱觀肺癌免疫臨床研究浪潮，抗PD-1單抗（nivolumab、pembrolizumab）和抗PD-L1單抗（atezolizumab、durvalumab、avelumab）2大派系、5種藥物占領(lǐng)了主要研發(fā)市場(chǎng)。梳理這些藥物的研發(fā)歷程，在作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制、是否需要進(jìn)行PD-L1檢測(cè)、治療線數(shù)的排兵布陣和治療適應(yīng)癥等方面各有千秋。

1.1 PD-1單抗 程序性死亡因子-1（programmed death 1,PD-1）是一種I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上，以單體的形式存在于細(xì)胞表面，程序性死亡因子配體（programmed death ligand 1,PD-L1）是PD-1最主要的配體，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用[4]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷 PD-1/PD-L1信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[5]。

作為PD-1單抗的兩大代表，nivolumab和pembrolizumab從研究初始即選擇了不同的研究人群作為切入點(diǎn)，最早開(kāi)展臨床研究的nivolumab對(duì)人群不加選擇，同步開(kāi)展單藥治療和聯(lián)合治療研究。CheckMate 063[6]和Checkmate017[7]研究分別以14.5%和20%的客觀緩解率（objective response rate, ORR）和3.0個(gè)月的總生存（overall survival, OS）獲益超越化療，為治療手段匱乏的肺鱗癌提供了新的二線治療選擇，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與藥物療效的相關(guān)性。隨后非鱗NSCLC的checkmate057[8]研究也顯示，與化療比較，nivolumab有2.6個(gè)月的OS和19%的ORR獲益，并發(fā)現(xiàn)治療療效與PD-L1的表達(dá)相關(guān)，被批準(zhǔn)用于NSCLC二線治療，開(kāi)啟了肺癌免疫靶向治療時(shí)代。此外，CheckMate032[9,10]研究也顯示出nivolumab單藥治療和nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）中分別獲得了11%和25%的緩解率，17%和30%的2年生存率，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）也據(jù)此推薦nivolumab聯(lián)合Ipilimumab用于復(fù)發(fā)SCLC的治療，nivolumab也成為目前唯一在NSCLC和SCLC中均得到推薦的免疫靶向藥物?；诼?lián)合治療的較好結(jié)果，研究者在CheckMate032研究中增加了一項(xiàng)隨機(jī)組，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會(huì)公布的擴(kuò)展組第一次報(bào)道中顯示，242例患者以3:2隨機(jī)分到nivolumab組或nivolumab 1+ipilimumab 3組，初期的治療反應(yīng)與非隨機(jī)研究類(lèi)似，聯(lián)合組和單藥組的ORR分別為21%和12%[11]。而作為第二個(gè)進(jìn)入臨床研發(fā)的抗PD-1單抗pembrolizumab，雖然起步略晚，但采取了更加精準(zhǔn)的研發(fā)策略——研究初始即精確鎖定PD-L1陽(yáng)性人群，Keynote001[12]和Keynote 010研究[13]率先證實(shí)pembrolizumab二線治療PD-L1≥1%的NSCLC較化療有顯著優(yōu)勢(shì)，并確定PD-L1≥50%的患者獲益更佳，明確根據(jù)PD-L1表達(dá)選擇獲益人群的重要價(jià)值，Dako 22C3也成為第一個(gè)獲批伴隨診斷的PD-L1抗體。

在成功獲批用于二線治療后，PD-1單抗又將目光聚焦在一線治療。在一線治療中，nivolumab和pembrolizumab分別選擇了PD-L1≥5%和≥50%的優(yōu)勢(shì)人群。Nivolumab在checkmate026的單藥研究中無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）為4.2個(gè)月，未能超越化療的5.9個(gè)月。而pembrolizumab在一線治療的Keynote024研究中取得了陽(yáng)性結(jié)果，美國(guó)FDA根據(jù)17%的ORR提高和4.3個(gè)月的OS優(yōu)勢(shì)批準(zhǔn)pembrolizumab的一線適應(yīng)證[14]。該研究進(jìn)一步隨訪結(jié)果顯示，相比化療，pembrolizumab有更長(zhǎng)的PFS（10.3個(gè)月 vs 6.0個(gè)月）和OS（尚未達(dá)到 vs 14.5個(gè)月），雖然化療組有更多患者（80/97）二線接受pembrolizumab治療，但pembrolizumab組的二線治療PFS仍然優(yōu)于化療組（尚未達(dá)到 vs 8.6個(gè)月），這也是第一項(xiàng)在二線治療選擇不均衡的情況下，二線治療PFS和OS仍然顯著獲益的研究[15]。雖然nivolumab單藥在一線治療中未能取得突破，但采取免疫聯(lián)合治療策略的checkmate012研究則讓人們看到了nivolumab聯(lián)合化療、聯(lián)合ipilimumab在一線治療的優(yōu)勢(shì)[16]，因此nivolumab聯(lián)合治療沖擊一線是目前的研究熱點(diǎn)，正在開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。而pembrolizumab聯(lián)合化療的2期研究--KEYNOTE-021 G隊(duì)列中[17]，聯(lián)合組的ORR較化療組提高了26%（55% vs 29%），PFS延長(zhǎng)了4.1個(gè)月（13個(gè)月vs 8.9個(gè)月），這也是首次使NSCLC一線治療的PFS達(dá)到13個(gè)月的臨床研究，基于此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗NSCLC的一線治療，這也必將改變NSCLC的治療格局。

除了晚期患者的治療外，免疫靶向藥物也將目光放到了新輔助和輔助治療，nivolumab新輔助治療22例早期、可切除NSCLC（Ib期-IIIa期）的II期研究[18]中，在術(shù)前4周給予2個(gè)療程的nivolumab治療，術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)治療，研究發(fā)現(xiàn)其耐受性良好，無(wú)患者出現(xiàn)手術(shù)延遲，9/21（43%）患者有顯著的病理緩解。這項(xiàng)研究肯定了新輔助免疫治療的安全性，并觀察到一定的療效，給未來(lái)繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)臨床研究指明了方向。而新輔助和輔助治療的系列臨床研究也在進(jìn)行中（Checkmate816、ANVIL、TOP1501、KEYNOTE091等），研究結(jié)果值得期待。

1.2 PD-L1單抗 PD-L1是PD-1的主要配體，在造血細(xì)胞、非造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞表面都廣泛表達(dá)，PD-L1單抗的作用機(jī)制是特異性與PD-L1結(jié)合，阻斷其與PD-1的相互作用，進(jìn)而抑制PD-1活化，提高T細(xì)胞活性。

Atezolizumab作為第一個(gè)PD-L1單抗，其研發(fā)策略與nivolumab類(lèi)似，始終將PD-L1陰性患者納入目標(biāo)人群，POPLAR研究初步顯示atezolizumab較化療的OS優(yōu)勢(shì)[19]，與PD-1單抗不同，atezolizumab采用由羅氏診斷研發(fā)的抗體SP142，分別評(píng)估腫瘤細(xì)胞（tumor cells, TCs）和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（tumor infiltrating immune cell, ICs）上PD-L1的表達(dá)水平，并發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)患者atezolizumab較化療的OS可延長(zhǎng)7.7個(gè)月。3期OAK研究進(jìn)一步驗(yàn)證了POPLAR研究的結(jié)果，atezolizumab比多西他賽有更好的生存獲益，OS延長(zhǎng)了4.2個(gè)月，并且在PD-L1表達(dá)亞組TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1表達(dá)≥1% TC或 IC）患者的OS也有顯著差異，延長(zhǎng)了5.4個(gè)月。PD-L1表達(dá)越高療效越好，高PD-L1表達(dá)（TC3或IC3）的患者生存獲益較多西他賽組改善59%[20]。2016年atezolizumab獲批成為首個(gè)可用于NSCLC二線治療的PD-L1單抗。基于nivolumab和pembrolizumab的研究經(jīng)驗(yàn)，atezolizumab也迅速開(kāi)展單藥和聯(lián)合治療的一線研究和輔助/新輔助研究，試圖尋找突破點(diǎn)。

Durvalumab作為第二個(gè)臨床開(kāi)發(fā)的PD-L1單抗，結(jié)合了其他各藥物研究模式的長(zhǎng)處，雖然最初研究對(duì)象為非選擇人群，但很快確定PD-L1高表達(dá)人群（≥25%），在聯(lián)合治療、一線/輔助治療領(lǐng)域的研究均已開(kāi)展，此外與CTLA-4單抗tremelimumab的雙免疫聯(lián)合策略也是重點(diǎn)。Avelumab作為PD-L1單抗的又一新藥，研發(fā)策略與其他藥物相似，將目標(biāo)人群鎖定為PD-L1陽(yáng)性的患者，并開(kāi)始初步探索免疫靶向藥物聯(lián)合靶向藥物治療模式的可行性。由此可見(jiàn)，目前國(guó)際肺癌免疫靶向藥物和相關(guān)臨床研究眾多，研發(fā)策略至關(guān)重要。

2 中國(guó)肺癌免疫臨床研究現(xiàn)狀

2.1 國(guó)際藥物在中國(guó)的研究現(xiàn)狀 我國(guó)作為全球肺癌的高發(fā)地區(qū)，一直占據(jù)了龐大的肺癌新藥研發(fā)市場(chǎng)。雖然我國(guó)尚無(wú)獲批的免疫靶向藥物，但近5年來(lái)，國(guó)際免疫靶向藥物已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)展了10余項(xiàng)臨床研究（表1）。從2013年ipilimumab從中國(guó)先后啟動(dòng)了兩項(xiàng)肺癌國(guó)際多中心3期研究（CA184-156、CA184-104）開(kāi)始，掀起了中國(guó)免疫靶向藥物研究熱潮。2015年，PD-1抑制劑nivolumab對(duì)比多西他賽治療既往接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的checkmate078研究在中國(guó)招募患者，這也是首個(gè)檢測(cè)中國(guó)肺癌患者PD-L1表達(dá)并根據(jù)表達(dá)情況分層的臨床研究。2016年，atezolizumab的IMpower210研究正式啟動(dòng)，pembrolizumab也連續(xù)啟動(dòng)Keynote042、Keynote-033、Keynote032三項(xiàng)臨床研究，durvalumab+tremelimumab多線治療實(shí)體瘤的I期研究也緊隨其后進(jìn)入中國(guó)。從這些研究的方案設(shè)計(jì)也同樣可以看出近年來(lái)國(guó)際肺癌免疫靶向藥物研究的走向，即研究對(duì)象逐漸由非選擇人群逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镻D-L1陽(yáng)性患者，研究策略逐漸由單藥治療轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合治療。2017年，中國(guó)肺癌免疫靶向藥物研究更是出現(xiàn)“井噴”現(xiàn)象，預(yù)計(jì)至少有10項(xiàng)研究啟動(dòng)。這些研究的共同特點(diǎn)為：以一線治療為主；單藥研究入組PD-L1陽(yáng)性或高表達(dá)患者；免疫聯(lián)合研究雖入組非選擇人群，但要根據(jù)PD-L1進(jìn)行分層，突顯出PD-L1檢測(cè)在免疫靶向治療中的重要性。

表 1 國(guó)際免疫靶向藥物在中國(guó)開(kāi)展的肺癌研究Tab 1 Study of international checkpoint inhibitors for lung cancer in China

總體來(lái)說(shuō)，與國(guó)際肺癌免疫靶向研究歷程相比，雖然中國(guó)研究在啟動(dòng)時(shí)間上稍顯落后，但隨著國(guó)外企業(yè)對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的重視程度的增加，中國(guó)在國(guó)際新藥研究中扮演了越來(lái)越重要的角色，研究模式已經(jīng)與國(guó)際趨于同步。

2.2 國(guó)內(nèi)免疫靶向藥物研發(fā)現(xiàn)狀 隨著國(guó)際免疫治療新藥在中國(guó)惡性腫瘤研究領(lǐng)域的全面布局，中國(guó)本土醫(yī)藥企業(yè)也紛紛開(kāi)始原研新藥的研發(fā)。如表2所示，目前中國(guó)有十余家企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始了免疫靶向新藥的研發(fā)，其中共有4項(xiàng)進(jìn)入臨床研究的PD-1單抗，分別是JS001、SHR-1210、BGB-A317和IBI-308。對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)激烈的現(xiàn)狀，各藥分別采取不同的研發(fā)策略，SHR-1210、BGB-A317和JS001率先完成了I期研究，2017年ASCO年會(huì)，SHR-1210也公布了實(shí)體瘤的I期研究結(jié)果[21]，ORR為31.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為46.5%，3例肺癌中有1例應(yīng)答。其中BGB-A317在2016年ASCO年會(huì)公布了澳洲患者I期實(shí)體瘤研究結(jié)果[22]，2017年ASCO又發(fā)表了BGB-A317聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑BGB-290治療實(shí)體瘤的劑量探索性研究[23]，雖然僅入組1例肺癌患者，但也為開(kāi)展肺癌研究提供了有價(jià)值的安全性數(shù)據(jù)。JS001[24]也在2017年公布了I期實(shí)體瘤研究結(jié)果初步證實(shí)了該藥治療實(shí)體瘤的安全性。就研發(fā)速度而言，SHR-1210更勝一籌，在迅速完成I期臨床研究之后，2017年已經(jīng)開(kāi)展單藥治療NSCLC的II期臨床研究（SHR1210-II-201）和聯(lián)合化療的III期研究（SHR-1210-III-303）。除單藥治療外，治療策略也更多樣化，免疫靶向+靶向治療的II期研究即將啟動(dòng)。IBI-308也已經(jīng)完成了單藥以及IO+化療的I期研究，2017年即將啟動(dòng)III期研究。除了研究速度加快和研究模式的創(chuàng)新外，更便捷的給藥方式也是突破點(diǎn)之一，KN035采用超高濃度制劑、皮下注射的給藥方式，便利患者使用，增加依從性，在2016年12月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration,CFDA）藥物臨床試驗(yàn)批件，標(biāo)志著我國(guó)首個(gè)PD-L1單克隆抗體成功進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。盡管?chē)?guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)在PD-1/PD-L1領(lǐng)域開(kāi)展研究，但考慮到臨床試驗(yàn)存在巨大風(fēng)險(xiǎn)，尤其在國(guó)外藥物已經(jīng)上市的背景下，準(zhǔn)確定位國(guó)產(chǎn)原研新藥的治療策略非常重要。

2.3 中國(guó)肺癌免疫研究與國(guó)外的差距 雖然中國(guó)已相繼開(kāi)展了一系列肺癌免疫靶向研究，但相比之下，在研藥物種類(lèi)、臨床研究數(shù)量、治療模式、研究結(jié)果發(fā)表數(shù)目、獲批情況等方面仍與國(guó)際存在巨大差距。比如，我國(guó)2013年才開(kāi)始第一項(xiàng)國(guó)際藥物研究，2015年底第1個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗JS001才獲批進(jìn)入臨床研究，在研藥物種類(lèi)和臨床試驗(yàn)數(shù)量少，仍停留在跟隨階段，而且由于缺乏中國(guó)肺癌患者免疫靶向臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，CFDA尚未批準(zhǔn)任何一種免疫靶向藥物，我們對(duì)中國(guó)肺癌患者免疫治療的療效、安全性、優(yōu)勢(shì)人群等都缺乏深入的了解。

除了藥物之外，另一個(gè)更重要的差距在于國(guó)際研究采用的PD-L1檢測(cè)試劑均未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，PD-L1檢測(cè)的可及性非常差。目前雖然少數(shù)國(guó)內(nèi)試劑公司推出了PD-L1檢測(cè)試劑盒，但檢測(cè)的準(zhǔn)確性仍有待驗(yàn)證，加之仍無(wú)中國(guó)人群PD-L1的cutoff值研究數(shù)據(jù)，因此臨床廣泛開(kāi)展PD-L1檢測(cè)仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)。而目前國(guó)際報(bào)道的其他可能與免疫靶向治療相關(guān)的生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）/新抗原負(fù)荷；T細(xì)胞受體；腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞；髓樣抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）等標(biāo)志物在中國(guó)人群的研究更是少之又少。此外，中國(guó)人群與高加索人群存在顯著的基因組學(xué)差異，研究[25]報(bào)道中國(guó)人群的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變率明顯高于西方人群，可達(dá)50%左右。有研究[26]顯示EGFR突變患者的TMB低于野生型患者，TP53突變及KRAS突變的肺癌具有顯著增高的TMB。Meta分析結(jié)果也顯示對(duì)于EGFR野生型患者二線PD-1/PD-L1抑制劑更好，而EGFR突變型患者二線化療更好[27]，因此目前絕大多數(shù)的免疫研究均排除了驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。對(duì)于EGFR敏感突變率較高的中國(guó)肺癌患者，免疫靶向治療是否可行？目前在研臨床研究的研究模式是否適合？如何制定治療策略等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步探索。

表 2 中國(guó)肺癌免疫靶向藥物研發(fā)縱覽Tab 2 Independent research and development of checkpoint inhibitors in China

3 中國(guó)肺癌免疫研究如何創(chuàng)新

在免疫靶向藥物研發(fā)風(fēng)靡全球的大背景下，中國(guó)肺癌免疫研究已經(jīng)落后，若想迎頭趕上，除了需要加快免疫藥物研發(fā)和臨床研究的全面布局之外，還需結(jié)合中國(guó)肺癌人群的特點(diǎn)，在研究切入點(diǎn)、研究策略優(yōu)化、生物標(biāo)志物探索等領(lǐng)域開(kāi)展深層次研究。

3.1 盡早開(kāi)展PD-L1檢測(cè) 就PD-L1檢測(cè)而言，作為目前唯一有充分證據(jù)與免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物，必須在中國(guó)盡早落地。目前國(guó)際熱門(mén)PD-1和PD-L1單抗采用的檢測(cè)平臺(tái)和試劑各不相同，nivolumab、pembrolizumab和avelumab分別采用Dako28-8、22C3和73-10，atezolizumab和durvalumab分別采用VENTANA SP142和SP263，雖然仍存在如各抗體的親和力和特異性不同，檢測(cè)平臺(tái)和檢測(cè)閾值差異，腫瘤PD-L1表達(dá)時(shí)空異質(zhì)性等問(wèn)題，但國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展了不同檢測(cè)平臺(tái)和抗體的一致性研究，如藍(lán)印計(jì)劃（the Blueprint Project）、德國(guó)一致性研究（German Round Robin）、AZ比較研究（AZ Comparative Study）等。初步結(jié)果顯示22C3、28-8、SP263具有相似的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性染色百分比，一致性較高，SP142染色陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞較少[28,29]。針對(duì)我國(guó)尚無(wú)任何上述PD-L1檢測(cè)試劑的窘境，必須加快進(jìn)口試劑的引進(jìn)，國(guó)產(chǎn)免疫靶向藥物臨床研究亦應(yīng)加強(qiáng)與國(guó)外試劑公司的合作，加大國(guó)內(nèi)檢測(cè)試劑的研發(fā)力度實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的可及性，并盡快開(kāi)展國(guó)產(chǎn)試劑和進(jìn)口試劑的一致性檢驗(yàn)。

此外，目前不同藥物所采用的PD-L1 cutoff值尚未統(tǒng)一，在1%-50%不等，而目前中國(guó)人群的最佳cutoff值亦不明確。我國(guó)正在開(kāi)展的PD-1抗體SHR-1210二線治療NSCLC患者的開(kāi)放性、單臂、多中心的II期臨床研究中（SHR1210-II-20），不但采用國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，而且會(huì)同時(shí)驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)試劑和國(guó)外試劑的一致性。在第一階段按照不同的cutoff值進(jìn)行分組，從而進(jìn)一步尋找最佳cutoff值。

3.2 探索其他可能的生物標(biāo)志物 即使免疫靶向藥物引領(lǐng)肺癌進(jìn)入了新的治療時(shí)代，但其有效率也僅在20%左右，PD-L1+的患者也僅在40%上下，僅僅依靠PD-L1一個(gè)標(biāo)志物并不足以幫助我們篩選優(yōu)勢(shì)人群，而越來(lái)越多的研究結(jié)果提示TMB/新抗原負(fù)荷；T細(xì)胞受體；腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞；MDSC、巨噬細(xì)胞、Treg；干擾素-γ（interferon-γ,IFNγ）/細(xì)胞因子/趨化因子；組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）I/II；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（high microsatellite instability, MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency, dMMR）；體內(nèi)細(xì)菌微生物等等標(biāo)志物均與免疫治療息息相關(guān)[30]。

MSI-H和dMMR腫瘤可影響細(xì)胞內(nèi)正常的DNA修復(fù)，在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌與胃腸道癌癥中最常見(jiàn)，在基于149例MSI-H或dMMR實(shí)體瘤的患者的試驗(yàn)中，pembrolizumab治療的ORR達(dá)39.6%，其中78%的患者緩解期達(dá)6個(gè)月以上。2017年5月，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)pembrolizumab用于帶有MSI-H或dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的兒童和成年患者，也是FDA有史以來(lái)首次基于常見(jiàn)生物標(biāo)志物而非腫瘤原發(fā)部位批準(zhǔn)抗癌療法，足以看出生物標(biāo)志物在免疫靶向治療中的重要價(jià)值[31]。

多項(xiàng)研究證明TMB與免疫靶向治療的療效相關(guān)，對(duì)接受atezolizumab一、二線及以上治療研究中（POPLAR研究、BIRCH研究和FIR研究）入組的患者進(jìn)行TMB的回顧性分析顯示，TMB在每個(gè)樣本中都被量化，再根據(jù)百份位75（高）、50（中）來(lái)評(píng)估療效。一線和二線+患者的中位TMB相似（9/MB和9.9/MB），TMB越高的NSCLC患者（采用FoundationOne測(cè)序），接受atezo治療的療效更佳[32]。而在Checkmate026研究的回顧性分析中，首次在3期研究中證實(shí)了TMB對(duì)于免疫靶向治療的預(yù)測(cè)價(jià)值[33]。在541例入組患者中，312（57.7%）例患者有可評(píng)估的TMB數(shù)據(jù)。Nivolumab組的TMB高表達(dá)比例低于化療組（29.7%vs 39.0%）。所有人群的兩組基線特征、PFS和OS相似，但在TMB高表達(dá)人群，nivolumab的PFS（中位PFS：9.7個(gè)月vs 5.8個(gè)月；HR=0.62；95%CI: 0.38-1.00）和ORR（46.8% vs 28.3%）均顯著優(yōu)于化療。OS結(jié)果相似，但這可能是由于在這一亞組中，化療組有65%的患者疾病進(jìn)展后轉(zhuǎn)入到了nivolumab組。美國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)II期研究即探索nivolumab治療高突變負(fù)荷NSCLC的療效（NCT03023904），也是第一項(xiàng)以TMB為標(biāo)志物的前瞻性研究，研究模式值得中國(guó)研究借鑒，而國(guó)內(nèi)PD-1單抗GLS-010和杰諾單抗已將TMB納入其臨床試驗(yàn)的檢測(cè)范圍。雖然TMB極有希望成為繼PD-L1后又一個(gè)免疫靶向治療的標(biāo)志物，但其cutoff值尚未統(tǒng)一，分析技術(shù)要求高，NGS價(jià)格昂貴，臨床普及仍有很大難度，此外仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證，未來(lái)需要進(jìn)一步探索。

免疫反應(yīng)系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，單一指標(biāo)難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫靶向治療的療效，基于癌癥-免疫交互作用的多因子特性，如要實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的真正“精準(zhǔn)化”，通過(guò)生物信息學(xué)等多種方法分析和建立多種生物標(biāo)志物的綜合評(píng)價(jià)體系是未來(lái)必然趨勢(shì)，有研究人員提出了個(gè)體中癌癥與免疫系統(tǒng)不同互相作用的框架，在Cancer Immunogram中假定了T細(xì)胞活性是人類(lèi)腫瘤中的最終效應(yīng)機(jī)制，并列出這個(gè)框架的7個(gè)參數(shù)，目標(biāo)是聚焦生物標(biāo)志物研究，幫助指導(dǎo)治療選擇，但如何實(shí)現(xiàn)仍需探索[34,35]。

3.3 中國(guó)人群不同免疫治療模式的探索 針對(duì)中國(guó)EGFR突變?nèi)巳狠^多的特點(diǎn)，亟需開(kāi)展更符合中國(guó)人群的臨床研究。EGFR通過(guò)多種機(jī)制影響PD-L1表達(dá)，TKI治療后PD-L1表達(dá)會(huì)發(fā)生改變[36,37]，因此以EGFR突變?nèi)巳航邮鼙砥どL(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）耐藥后給予免疫靶向治療能否獲益為切入點(diǎn)開(kāi)展研究有重要意義，如目前在研的checkmate722研究即采用單藥、IO聯(lián)合化療和IO聯(lián)合IO三種不同模式探索EGFR突變患者免疫靶向治療的潛在獲益人群和最佳治療策略。

此外，基于靶向藥物聯(lián)合治療的成功經(jīng)驗(yàn)，隨著免疫研究的開(kāi)展，人們?cè)噲D將IO治療的獲益最大化，IO聯(lián)合治療成為了最熱門(mén)的研究方向，目前主要聯(lián)合策略包括IO+化療、IO+IO、IO+靶向、IO+放療等等?；贙eynote-21G的研究結(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗NSCLC的一線治療，而Checkmate012、GP28328（C-E組）研究等初步顯示了聯(lián)合治療的療效[38]。中國(guó)目前也正在開(kāi)展國(guó)際藥物的聯(lián)合治療研究，國(guó)產(chǎn)藥物SHR-1210也計(jì)劃開(kāi)展聯(lián)合阿帕替尼、聯(lián)合化療治療NSCLC的2期研究，IBI-308聯(lián)合培美曲賽/順鉑的3期研究也即將啟動(dòng)。但需要注意的是，在追求療效的同時(shí)，安全性也不容忽視，IO+靶向的TAヰON和CAUせL研究已經(jīng)因?yàn)殚g質(zhì)性肺毒性的發(fā)生率過(guò)高終止研究，而目前越來(lái)越多的免疫相關(guān)不良事件也相繼報(bào)出，所以聯(lián)合治療的安全性仍需謹(jǐn)慎評(píng)估[39]。此外，聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)人群、最佳拍檔、給藥時(shí)機(jī)、預(yù)測(cè)標(biāo)志物、性價(jià)比等問(wèn)題也需要進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

在全球免疫靶向藥物研究的浪潮中，中國(guó)肺癌免疫治療道路仍充滿諸多挑戰(zhàn)，中國(guó)需加快研究步伐，搭建頂尖研究框架，探索免疫靶向治療的生物標(biāo)志物、耐藥機(jī)制，開(kāi)展多中心臨床研究，探討不同治療模式在中國(guó)人群的可行性，提供中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)，而政府也應(yīng)加大對(duì)臨床研發(fā)的支持和藥物的審批，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)藥物研發(fā)，吸引外企藥物進(jìn)入中國(guó)，實(shí)現(xiàn)免疫治療的可行性和普及性，才能盡快在肺癌精準(zhǔn)免疫治療領(lǐng)域中占有一席之地。