李培建

彌漫性軸索損傷的診斷和治療

李培建

顱腦損傷；彌漫性軸索損傷；診斷標(biāo)準(zhǔn)

常見顱腦損傷機(jī)制有加速性損傷、減速性損傷、擠壓損傷、揮鞭樣損傷、胸部擠壓傷、沖擊傷、對沖傷及旋轉(zhuǎn)損傷，格拉斯哥昏迷分級（Glasgow coma scale，GCS）是神經(jīng)外科常用的評估患者昏迷程度的方法。

GCS評分是由英國格拉斯哥大學(xué)Teasdale和Jennett教授于1974年發(fā)明的，將顱腦損傷分為3個等級：輕型，GCS評分13～15分，意識障礙＜30 min；中型：GCS評分9～12分，意識障礙＜12 h；重型：GCS評分3～8分，意識障礙＞12 h或持續(xù)昏迷。但GCS評分只考慮睜眼、語言及運動3個方面，缺少神經(jīng)損害、影像學(xué)等指標(biāo)，因此目前臨床上常用的顱腦損傷分級標(biāo)準(zhǔn)為：輕型：指單純性腦震蕩伴有或無顱骨骨折，表現(xiàn)為昏迷時間＜30 min，僅有輕度頭暈、頭痛等自覺癥狀，無陽性神經(jīng)體征；中型：指輕度腦挫裂傷伴有或無顱骨骨折及蛛網(wǎng)膜下腔出血，無腦受壓者，表現(xiàn)為昏迷時間＜12 h，有輕度神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，體溫呼吸脈搏血壓輕度改變；重型：指廣泛顱骨骨折，廣泛腦挫裂傷及腦干損傷或顱內(nèi)血腫，表現(xiàn)昏迷時間＞12 h，意識障礙逐漸加重或出現(xiàn)再昏迷，有明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，體溫呼吸脈搏血壓有明顯改變；特重：指重型中更急更重者，表現(xiàn)為腦原發(fā)傷重，傷后深昏迷，有去大腦強(qiáng)直或伴有其它部位的臟器傷、休克等；已有晚期腦疝，包括瞳孔散大，生命體征嚴(yán)重紊亂或呼吸已近停止。

一、顱腦損傷的分類

以解剖結(jié)構(gòu)和病理形態(tài)改變?yōu)橐罁?jù)，可分為閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷兩大類。閉合性顱腦損傷有：頭皮血腫，包括頭皮下血腫，帽狀腱膜下血腫，骨膜下血腫；顱骨骨折，包括單純線性骨折，凹陷性骨折，粉碎骨折，無內(nèi)開放顱底骨折；腦損傷：包括腦震蕩、腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、原發(fā)性腦受壓包括單純凹陷骨折、乒乓凹陷骨折等原發(fā)性腦損傷，還包括腦水腫、顱內(nèi)出血、血腫形成等繼發(fā)性腦損傷。閉合性腦損傷有：火器傷，包括頭皮傷、顱腦穿通傷、顱腦非穿通傷；非火器傷，包括擦傷、挫傷、裂傷、撕脫傷等開放性頭皮損傷和頭皮及顱骨開放、硬腦膜完整等開放性顱骨損傷，還包括頭皮及顱骨開放、硬腦膜破裂、顱底骨折并腦脊液漏、氣顱伴不同程度腦損傷等開放性腦損傷。

以腦損傷機(jī)制及病理改變?yōu)橐罁?jù)，早期基于病情的輕重和病理變化分為腦震蕩和腦挫裂傷。后來進(jìn)一步根據(jù)病情發(fā)展先后分類：（1）原發(fā)性顱腦損傷，包括腦震蕩、腦挫裂傷或腦挫傷、腦干損傷等；（2）繼發(fā)性顱腦損傷，由腦受壓引起，包括顱內(nèi)血腫等。該分類至今仍使用。

基于腦外傷病理生理學(xué)的現(xiàn)代概念，按照腦外傷發(fā)生的機(jī)理，從病變的范圍可將臨床上的腦損傷分為局灶性顱腦損傷（focal brain injury，F(xiàn)BI）和彌漫性腦損傷（diffuse brain injury，DBI）。FBI主要是暴力造成局部肉眼所見到的表層腦挫裂傷，腦的各種血腫和所謂的“爆炸性”、“果漿樣”顳額葉挫傷或融合成腦內(nèi)血腫等，主要包括腦挫裂傷、顱內(nèi)血腫及由于腦疝或顱壓高所引起的損害。DBI則是指暴力隨著慣性由淺入深向前造成深部結(jié)構(gòu)的腦損傷，也就是由神經(jīng)細(xì)胞向軸突、神經(jīng)纖維擴(kuò)散，傳遞暴力（即剪力、張力和應(yīng)力）造成的DBI，代表著中央型或深部腦損傷。輕者表現(xiàn)為一過性腦干功能紊亂，重者昏迷加重，時間延長。主要包括腦震蕩、DBI、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、基底節(jié)血腫及彌漫性軸索腦損傷（diffuse axonal injury，DAI）等，包括以下4種DBI：DAI、彌漫性腦腫脹（diffuse brain swelling，DBS）、彌漫性血管損傷、缺氧性腦損害。

二、DAI的研究意義

DAI是一種原發(fā)性DBI，是目前最重要的腦外傷類型之一，以交通事故為多，其次為毆打傷，再次為墜落傷，是引起死亡、嚴(yán)重致殘及植物生存的主要原因。在CT、MRI日臻完善的今天，局灶性腦損傷一般較易診斷，但DBI的類型診斷仍較困難，標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一。因此，充分認(rèn)識有關(guān)DAI的病理改變與臨床的關(guān)系，不僅可以解釋部分腦外傷患者的癥狀、體征及病程進(jìn)展，也有助于提高顱腦損傷的診治水平。

三、DAI的發(fā)病率

DAI的發(fā)病率較高，目前報道發(fā)病率不一。Adams等報道434例嚴(yán)重閉合性顱腦損傷的患者尸檢材料，證實DAI者122例，占29%；Blumbergs等報道80例尸檢材料，DAI者34例，占42.5%；Sato等報道為29%，F(xiàn)rench等報道為43%。以上的數(shù)值為重癥乃至死亡病理檢查所得，目前傾向腦震蕩可能為DAI的最輕型，這樣DAI的發(fā)病率可能遠(yuǎn)不止上述數(shù)值。

DAI在小兒的發(fā)病率較低，Graham等報道在致命性的腦外傷中，病理診斷為DAI的小兒僅占4%。中村等研究表明，小兒顱骨硬度較低，難以發(fā)生剪切傷，故DAI較難發(fā)生。但另有報道小兒的腦組織容易在顱內(nèi)“轉(zhuǎn)動”，故容易發(fā)生剪切傷，目前尚無統(tǒng)一見解，從臨床角度看，DAI在小兒發(fā)生率低。

四、DAI命名的演變

DAI是一種閉合性、彌漫性顱腦損傷，顱腦損傷常見的特殊類型。以往有不同的命名，分別為腦白質(zhì)彌漫性損傷、剪力性損傷、即刻損傷的白質(zhì)彌漫性損害、彌漫性白質(zhì)剪力性損傷、腦深部損傷。

上世紀(jì)40年代，物理學(xué)家Holbourn把物理學(xué)原理應(yīng)用于腦損傷研究中，發(fā)現(xiàn)并提出了關(guān)于“腦剪應(yīng)力傷”的概念，認(rèn)為頭部在任何軸向突然旋轉(zhuǎn)運動時，由于顱骨、腦膜、腦組織和腦脊液的質(zhì)量不同，腦灰質(zhì)和白質(zhì)間的質(zhì)量也有差別，因此其運動速度也不均等，使各種組織之間彼此相對移位，產(chǎn)生剪應(yīng)力，而腦組織抗剪應(yīng)力系數(shù)極低，這足以撕裂神經(jīng)細(xì)胞軸索，甚至小血管。另外當(dāng)頭部沿某一方向旋轉(zhuǎn)運動時，因腦對稱部位的纖維在不同軸向上并非完全對稱，故兩側(cè)半球的損傷程度也不盡相同，隨之產(chǎn)生偏心性或不對稱性損傷。

1956年Strich報告5例嚴(yán)重閉合性腦外傷患者的尸檢材料，描述DAI的病理學(xué)改變?yōu)槟X白質(zhì)彌漫性變性，其特點是在傷后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)軸突腫脹斷裂，顯微鏡下可見白質(zhì)軸突回縮球形成。首次提出嚴(yán)重腦外傷后腦白質(zhì)彌漫性退行性變，可能是受傷當(dāng)時神經(jīng)纖維遭受物理損傷所致。1961年Strich再次對20例腦外傷致死患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為發(fā)生在大腦半球和腦干白質(zhì)的彌散病變，是在頭部旋轉(zhuǎn)加速運動時產(chǎn)生的剪應(yīng)力使神經(jīng)纖維斷裂所致，其神經(jīng)纖維剪應(yīng)力傷是外傷性腦損害的一種原因。該研究成果為以后研究DAI奠定了基礎(chǔ)。后十年間相繼有學(xué)者進(jìn)行了廣泛深入研究，一致認(rèn)為因旋轉(zhuǎn)暴力所產(chǎn)生的剪應(yīng)力是引起大腦白質(zhì)彌散病變的原因。1982年被命名為彌漫性軸索損傷（DAI）。證實DAI是在顱腦損傷時即發(fā)生的一種原發(fā)性損傷，獨立于腦腫脹、顱內(nèi)高壓等因素存在。為國際學(xué)術(shù)界所公認(rèn)。

五、DAI的臨床特點

腦外傷致死的患者中35%～50%合并DAI，主要表現(xiàn)為意識障礙。臨床中發(fā)現(xiàn)，患者入院時清醒狀態(tài)但病情會迅速加重，CT示局灶性損害，這種情況就要警惕DAI的可能。重型損傷患者會出現(xiàn)持續(xù)昏迷，死亡率高達(dá)40%～90%且存活者也多為重殘。旋轉(zhuǎn)剪應(yīng)力損傷機(jī)制是主要的損傷機(jī)制，損傷部位多位于腦中軸部位兩側(cè)白質(zhì)，胼胝體、腦室旁、基底節(jié)、腦干、小腦腳處表現(xiàn)為多灶挫裂、出血。CT、MRI示DBS，腦室、腦池縮小、消失，中線移位不明顯。近中線部位多發(fā)灶狀出血。

DAI指頭部受到外傷作用后發(fā)生的，主要彌漫分布于腦白質(zhì)、以軸索損傷為主要改變的一種原發(fā)性腦實質(zhì)的損傷，其影像和病理表現(xiàn)為：（1）廣泛性白質(zhì)變性，小灶性出血；（2）神經(jīng)軸索回縮球，小膠質(zhì)細(xì)胞簇出現(xiàn)；（3）常與其他顱腦損傷合并，死亡率高。

六、DAI的受傷機(jī)制

DAI的受傷機(jī)制主要是由于外傷使顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度和/或角加速度，使腦組織內(nèi)部易發(fā)生剪力作用，導(dǎo)致神經(jīng)軸索和小血管損傷。其易損區(qū)為白質(zhì)和灰質(zhì)交界處胼胝體、腦干頭端以及背外側(cè)小腦上下腳。交通事故是致傷的主要原因。因為在交通傷中，腦組織更易受到剪應(yīng)力的作用，且可多次致傷，因此，對于交通事故中的頭傷患者應(yīng)警惕DAI的存在。直接暴力作用于一側(cè)頂部、枕部、額部，間接暴力作用于頜面部，以及間接暴力所致的頭部揮鞭樣動作，都可以產(chǎn)生多方向的頭部旋轉(zhuǎn)，引起DAI。

七、DAI的病理表現(xiàn)

DAI的基本病變包括神經(jīng)軸索的彌漫性損傷（灰白質(zhì)交界處）、胼胝體及上腦干背側(cè)局灶性損傷，稱之為DAI三聯(lián)征。在大體標(biāo)本上即可發(fā)現(xiàn)：（1）胼胝體的局灶損傷。在腦冠狀切面標(biāo)本上，胼胝體的損傷常位于下方，向一側(cè)偏，呈偏心性。損傷部通常有2～3 mm以內(nèi)的出血點，前后延續(xù)數(shù)厘米；（2）一側(cè)或兩側(cè)腦干上部背外側(cè)1/4的局灶性損傷，并常累及小腦上腳或大腦腳；（3）彌漫性軸索損傷，只能在顯微鏡下看到主要受累區(qū)在海馬、穹窿、內(nèi)囊、腦室旁和小腦腳等部位（圖1）。根據(jù)患者存活時間的不同病理表現(xiàn)亦不同：（1）短期（數(shù)天）存活患者，在大腦半球、小腦和腦干的白質(zhì)可見到大量的軸索收縮球（axomal retraction ball，ARB）是診斷DAI的病理形態(tài)學(xué)依據(jù)。一般HE染色及銀染即可看到；（2）中期（幾天至幾周）存活病人用甲酚紫染色，在同一部位可見成簇的小膠質(zhì)細(xì)胞；（3）長期（數(shù)月）存活患者用Marchi制劑染色，在大腦半球，腦干和脊髓長傳導(dǎo)束可見到神經(jīng)纖維的非特異性退行性變，并導(dǎo)致腦萎縮。

圖1 彌漫性軸索損傷的影像學(xué)表現(xiàn)

八、ARB的形成機(jī)理

關(guān)于ARB形成機(jī)理，過去認(rèn)為是受傷導(dǎo)致軸索斷裂，使在軸索內(nèi)正常循環(huán)流動的軸漿在斷裂處溢出積聚所致。近年來通過電鏡檢查，觀察了神經(jīng)軸索受損的早期趨勢結(jié)構(gòu)變化，認(rèn)為軸索斷裂處不是即刻的剪應(yīng)力所造成的，而是傷后病理生理變化的結(jié)果。外傷后會導(dǎo)致軸索內(nèi)的軸漿流動障礙，使軸索局部腫脹，呈遠(yuǎn)端軸索與神經(jīng)胞體聯(lián)系中斷，并發(fā)生退變，但軸索的解剖形態(tài)早期可保存。隨著軸索腫脹的加重，軸索斷裂軸漿外溢，另外，由于外力致使軸索受到牽拉，軸索的鈣通道受到破壞，通透性增加，致鈣離子內(nèi)流，使神經(jīng)絲溶解或斷裂，細(xì)胞結(jié)構(gòu)崩解導(dǎo)致軸索腫脹，最終形成ARB。

關(guān)于ARB的形成機(jī)理有3種學(xué)說。經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為不同傷情顱腦外傷瞬時產(chǎn)生剪應(yīng)力和張力撕斷腦神經(jīng)元，使神經(jīng)元軸索回縮，軸漿聚積成球狀，軸索反應(yīng)性腫脹，形成軸索回縮球。但近十年來大量顱腦傷實驗研究結(jié)果并不支持經(jīng)典學(xué)說，其主要證據(jù)包括：（1）實驗性顱腦傷后立即做病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)軸索撕裂和中斷；（2）嚴(yán)重顱腦傷后數(shù)小時軸索回縮球形成時，軸索髓鞘通常保持完整；（3）顱腦傷后嚴(yán)重腦挫裂傷部位（最大剪應(yīng)力和張力部位），與軸索損傷部位不一致，提示顱腦傷時剪應(yīng)力和張力不是造成彌漫性軸索損傷的根本原因。沃勒變性學(xué)說認(rèn)為顱腦外傷瞬時產(chǎn)生剪應(yīng)力和張力會導(dǎo)致軸漿流動障礙，軸索局部腫脹。軸索局部腫脹的近端仍與神經(jīng)元細(xì)胞保持整體聯(lián)系，而其遠(yuǎn)端與神經(jīng)元細(xì)胞體中斷聯(lián)系，發(fā)生沃勒變性；此時軸索髓鞘仍保持完整，隨后軸索局部腫脹的遠(yuǎn)端與近端軸索及神經(jīng)元細(xì)胞體分離；此時神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi)產(chǎn)生的軸漿成分流至軸索腫脹分離部位再返流至細(xì)胞體，從而進(jìn)一步加重軸索局部腫脹，繼而形成軸索回縮球。軸索回縮球形成通常需要6～24 h，傷情越重，軸索回縮球形成時間越短。鈣離子學(xué)說認(rèn)為在正常生理情況下，神經(jīng)細(xì)胞外鈣離子不能通過軸索膜進(jìn)入軸索軸內(nèi)。顱腦外傷瞬時產(chǎn)生剪應(yīng)力和張力會導(dǎo)致軸索膜牽拉使軸索膜通透性增加。細(xì)胞外鈣離子流入軸索內(nèi)，軸索內(nèi)鈣離子濃度明顯升高，繼而激活中性蛋白酶使核溶解、細(xì)胞結(jié)構(gòu)崩解、軸索運轉(zhuǎn)中斷、軸索腫脹以及軸索回縮球形成。支持鈣離子學(xué)說的主要依據(jù)有：（1）腦外傷后軸索膜通透性增加，細(xì)胞外大分子物質(zhì)如辣根過氧化物酶能透過軸索膜進(jìn)入軸索內(nèi)，細(xì)胞外鈣離子更易通過軸索膜進(jìn)入軸索內(nèi)；（2）軸索損傷時鈣離子能激活中性蛋白酶，造成神經(jīng)核絲變性分解；（3）顱腦損傷后腦組織細(xì)胞外鈣含量明顯降低，細(xì)胞內(nèi)含量明顯升高；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)直接注入鈣離子完全可以解釋顱腦傷后彌漫性軸索損傷的發(fā)病機(jī)理，如采用電鉸超微結(jié)構(gòu)檢查，發(fā)現(xiàn)實驗性腦外傷早期并無神經(jīng)核絲分解現(xiàn)象。

九、DAI病理分級

DAI分級：Ⅰ級：光鏡下可查見大腦胼胝體、腦干等部位白質(zhì)有彌漫性軸索損傷；Ⅱ級：除有鏡下彌漫性軸索損傷外，伴有胼胝體局灶性損傷；Ⅲ級：除有鏡下彌漫性軸索損傷外，伴有胼胝體和腦干的局灶性損傷。

十、DAI的診斷

近年來，國際上傾向于以“外傷性軸索損傷”一詞取代彌漫性軸索損傷，因受損軸索常于各腦區(qū)呈多局灶存在，而非所謂的“彌漫性”分布。目前對彌漫性軸索損傷尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

臨床常用標(biāo)準(zhǔn)有：（1）頭部外傷史；（2）傷后即刻昏迷且持續(xù)時間＞6 h；（3）CT或MRI檢查可見大腦灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體、基底節(jié)、腦干或小腦散在性出血灶（直徑＜20 mm）或非出血灶（主要為小挫傷灶或腦水腫，可伴有局部梗死）；（4）病情嚴(yán)重但顱內(nèi)壓不高或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性征象；（5）后期（數(shù)月或1年后）出現(xiàn)彌漫性腦萎縮，伴有較明顯的神經(jīng)功能障礙后遺癥或持續(xù)性植物狀態(tài)生存；（6）尸體解剖可見彌漫性軸索損傷的病理征象。

近年也有輕型彌漫性軸索損傷患者傷后出現(xiàn)清醒期并能言語的報道。目前認(rèn)為，腦震蕩為輕型彌漫性軸索損傷，原發(fā)性腦干損傷為重型彌漫性軸索損傷。采用多種輔助檢查手段對評估彌漫性軸索損傷患者的病情、指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后至關(guān)重要。DAI是一種病理診斷，只能依靠組織學(xué)檢查才能最后確定。

在CT普遍應(yīng)用以后，雖不能顯示受傷軸索，但由于可能直接顯示顱內(nèi)小病灶，為DAI的臨床診斷提供了影像依據(jù)。綜合起來DAI的CT表現(xiàn)有以下幾種：（1）大腦、胼胝體、腦干等部位白質(zhì)有多發(fā)小出血灶，直徑＜2 cm；（2）蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內(nèi)出血；（3）第三腦室旁出血灶；（4）DBS；（5）病情嚴(yán)重，CT未見異常；（6）晚期患者顯示腦室擴(kuò)大及腦萎縮。常規(guī)MRI表現(xiàn)：T1WI點狀高或低信號影（分別提示小出血灶和間質(zhì)水腫）；T2WI高信號影。FLAIR可更為清晰地顯示水腫，使非出血灶的陽性檢出率明顯升高。DWI顯示出血灶周圍水腫及小血管斷裂引起的局灶性缺血，比常規(guī)MRI敏感。DTI白質(zhì)纖維示蹤技術(shù)可顯示白質(zhì)纖維束的完整性和行徑，確定DAI損傷范圍。SWI是目前診斷DAI比較好的檢查方式。MRS對預(yù)后評估有很大幫助。

神經(jīng)電生理學(xué)檢查可反映彌漫性軸索損傷神經(jīng)功能的改變，以腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位最常用，可檢測腦干及皮質(zhì)傳入通路的功能狀況。這兩種檢查方法不受昏迷和鎮(zhèn)靜藥物的影響，通過動態(tài)監(jiān)測或定期復(fù)查可指導(dǎo)治療，為評價療效及判斷預(yù)后提供客觀依據(jù)。

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)具有評估連接運動皮質(zhì)的抑制性和（或）興奮性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用，有診斷彌漫性軸索損傷的潛力，利于研究其膽堿能神經(jīng)功能的變化。彌漫性軸索損傷標(biāo)志物的研究，對影像學(xué)檢查表現(xiàn)正常的患者進(jìn)行輔助診斷，未來有望作為診斷彌漫性軸索損傷的血清學(xué)或腦脊液指標(biāo)。

十一、DAI的臨床分型

常用臨床分型以傷情嚴(yán)重程度為標(biāo)準(zhǔn)，輕型：昏迷6～24 h不伴有腦干征；中型：昏迷24 h以上，不伴有持續(xù)腦干征，少數(shù)可伴有一過性去大腦強(qiáng)直或去皮層強(qiáng)直發(fā)作；重型：昏迷24 h以上，伴有明顯腦干受損征。另外采用的分型標(biāo)準(zhǔn)為入院時GCS評分和有無瞳孔改變：Ⅰ級，GCS評分11～15分；Ⅱ級，GCS評分6～10分；Ⅲ級，GCS評分3～5分；Ⅳ級，GCS評分3～5分，伴有瞳孔改變。

十二、DAI的治療及預(yù)后

在DAI治療方面目前尚無明顯突破，一般的治療方式為保持呼吸道通暢（氣管切開）、水電平衡、營養(yǎng)支持和對癥治療等?？刂骑B內(nèi)壓：控制腦水腫（早期使用激素）；使用神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)藥物：（缺少Ⅰ級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)）；手術(shù)治療：去骨瓣減壓術(shù)；亞低溫治療、早期高壓氧治療；神經(jīng)康復(fù)治療；防治并發(fā)癥。DAI預(yù)后致死率及致殘率均比較高，其影響因素主要有損傷部位、受傷程度、意識狀態(tài)、腦萎縮等。

2017-07-04）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.04.017

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李培建.彌漫性軸索損傷的診斷和治療[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(4):251-254.