張浩洋，龐立健，劉創(chuàng)，徐嘉，呂曉東＊＊

基于數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)用藥規(guī)律探索＊

張浩洋1，龐立健2，劉創(chuàng)2，徐嘉1，呂曉東1＊＊

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院沈陽110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院沈陽110847）

目的：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)的用藥規(guī)律。方法：以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）為檢索庫，檢索自2006年6月至2016年6月關(guān)于中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，建立中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，并采用Excel 2010、SPSS 22.0及SPSS Modeler14.2軟件進(jìn)行頻數(shù)頻率分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等。結(jié)果：中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)文獻(xiàn)涉及復(fù)方74首，涉及76味中藥，當(dāng)歸為核心單味中藥；涉及高頻藥物種類以活血化瘀、補(bǔ)血、補(bǔ)氣等為主；通過對(duì)高頻藥物等聚類分析可形成5個(gè)聚類組合，原發(fā)性痛經(jīng)主要集中在氣血虧虛兼血瘀證、肝腎不足兼氣滯血瘀證兩種證型；通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得規(guī)則25條，以當(dāng)歸、白芍、川芎、延胡索四味中藥兩味或多味的組合最為常用。結(jié)論：瘀血為導(dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)的直接原因，多屬本虛（氣虛、血虛、虛寒）標(biāo)實(shí)之證，遣藥組方上重視氣血同調(diào)，肝腎并補(bǔ)、重視和血等治法。

原發(fā)性痛經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘用藥規(guī)律機(jī)制探索

婦女凡在經(jīng)期或經(jīng)期前后出現(xiàn)以周期性小腹疼痛為主癥，伴有其他不適，以致影響工作及生活者稱為痛經(jīng)。痛經(jīng)有原發(fā)與繼發(fā)之分。原發(fā)性痛經(jīng)又稱功能性痛經(jīng)，指生殖器官無器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，占痛經(jīng)的90%以上[1]。近年來，許多醫(yī)者根據(jù)中醫(yī)理論及西醫(yī)對(duì)于原發(fā)性痛經(jīng)病因、病理的認(rèn)識(shí)，從實(shí)驗(yàn)與臨床入手，深化中醫(yī)對(duì)于原發(fā)性痛經(jīng)的認(rèn)識(shí)，使得中醫(yī)辨證治療更具客觀性和科學(xué)性。本文通過對(duì)近10年來中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)的文獻(xiàn)的整理和歸納，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘相關(guān)技術(shù)，探究其用藥規(guī)律與作用機(jī)制，從而對(duì)中醫(yī)臨床治療原發(fā)性痛經(jīng)的處方用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）2006年6月至2016年6月近10年來關(guān)于中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 中藥復(fù)方檢索、篩選、錄入

1.2.1 中藥復(fù)方檢索

采用CNKI高級(jí)檢索功能，主題詞為“原發(fā)性痛經(jīng)”，并含副主題詞分別為“中藥復(fù)方”、“中藥”、“方藥”、“方劑”，匹配“模糊”，時(shí)間限定為2006年6月至2016年6月。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入治療原發(fā)性痛經(jīng)中藥復(fù)方；（2）同一中藥復(fù)方研究的多篇文獻(xiàn)只保留1篇；（3）在某一基礎(chǔ)方進(jìn)行隨證加減只保留基礎(chǔ)方。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)綜述；（2）個(gè)案報(bào)道；（3）記載藥味不全；（4）只有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而無臨床試驗(yàn)支持；（5）局限某一特殊人群或某一證型進(jìn)行臨床試驗(yàn)；（6）采用分期療法治療錄入；（7）藥物使用方法為非口服方式。

1.2.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照全國高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范，如延胡索、元胡統(tǒng)稱為延胡索，炒白芍、芍藥、白芍統(tǒng)稱為白芍，并且對(duì)中藥按照功效進(jìn)行歸類。

1.3 資料處理與分析

通過Excel2010建立中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，并運(yùn)用Excel2010軟件進(jìn)行頻數(shù)、頻率分析，采用SPSS 22.0及SPSS Modeler14.2分別進(jìn)行聚類分析和關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果與分析

通過檢索與篩選，共搜索到文獻(xiàn)379篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要及全文，最終確定74篇文獻(xiàn)，共74首中藥復(fù)方。通過Excel對(duì)復(fù)方進(jìn)行錄入建立單味中藥數(shù)據(jù)庫，其中含有該味中藥記為“1”，無記為“0”（表1），建立中藥種類數(shù)據(jù)庫，中藥屬于相應(yīng)種類中藥記為“1”，無記為“0”（表2）。

表1 單味中藥數(shù)據(jù)庫

2.1 頻數(shù)、頻率分析

2.1.1 單味中藥頻數(shù)、頻率分析

數(shù)據(jù)庫共涉及藥味76味，排除平均頻數(shù)以下單味中藥，共剩高頻中藥24味，頻數(shù)、頻率分析結(jié)果見表3。

由表3結(jié)果得知，使用頻數(shù)最高為當(dāng)歸，占中藥復(fù)方的0.959 5；第二、第三分別為延胡索、川芎、分別占中藥復(fù)方的0.729 7、0.716 2，二者頻數(shù)、頻率較為接近，但與當(dāng)歸相比下降較多；第四、第五、第六分別為白芍、甘草、香附、分別占中藥復(fù)方的0.567 6、0.567 6、0.540 5三者頻數(shù)、頻率較為接近。前六位藥使用頻率均超過0.500 0。

表2 中藥種類數(shù)據(jù)庫

表3 單味中藥頻數(shù)、頻率分析

2.1.2 中藥種類頻數(shù)、頻率分析

數(shù)據(jù)庫共涉及中藥種類23種，排除平均頻數(shù)以下功效，共剩高頻中藥種類8種，頻數(shù)頻率結(jié)果見表4。

由表4結(jié)果得知，在復(fù)方中使用藥物種類頻率最高的是活血化瘀藥和補(bǔ)血藥，占中藥復(fù)方頻率均為0.959 5；排在第三、第四、第五的藥物種類分別是理氣藥、補(bǔ)氣藥、化瘀止血藥，占中藥復(fù)方的頻率分別為0.7162、0.648 7、0.513 5且與活血化瘀藥和補(bǔ)血藥頻率相比下降較多，前5種藥物類別使用頻率均超過了0.500 0。

2.2 聚類分析結(jié)果

由圖1可知，高頻中藥聚類結(jié)果并不理想，故對(duì)中藥種類數(shù)據(jù)庫進(jìn)行聚類，結(jié)果見圖2、表5。

2.3 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定參數(shù)支持度≧40，置信度≧80，（支持度體現(xiàn)藥對(duì)及藥組出現(xiàn)的頻率，置信度體現(xiàn)藥對(duì)及藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則的可靠程度及預(yù)測(cè)強(qiáng)度[3])運(yùn)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得出中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)處方中86味中藥間的關(guān)聯(lián)程度，共得藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，兩味中藥藥對(duì)7對(duì)；共得3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則14條，藥組14組；共得4味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則4條，藥組4組。

由表5得知，當(dāng)歸-延胡索藥對(duì)以73.00%支持度排在第一，當(dāng)歸-川芎藥對(duì)以71.60%支持度排在第二，與排在第一藥對(duì)支持度相近；并列第三的藥對(duì)分別為川芎-白芍、當(dāng)歸-白芍、當(dāng)歸-甘草，支持度均為56.80%，前7個(gè)藥對(duì)支持度均超過50.00%；當(dāng)歸-川芎、當(dāng)歸-白芍、當(dāng)歸-甘草、當(dāng)歸-蒲黃4個(gè)藥對(duì)置信度均達(dá)到100.00%；由表6得知，川芎-白芍、當(dāng)歸、當(dāng)歸-川芎、延胡索、延胡索-香附、當(dāng)歸3個(gè)藥組支持度分別為56.80%、54.10%、52.70%，均超過50.00%；在所有的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，當(dāng)歸-延胡索、當(dāng)歸-川芎2個(gè)藥對(duì)支持度大于60.00%且置信度大于80.00%。

3 討論

3.1 瘀為痛因，虛證為主

原發(fā)性痛經(jīng)系指婦女在經(jīng)期或行經(jīng)前后,出現(xiàn)周期性小腹疼痛,或痛引腰骶,甚至劇痛暈厥的功能性疾病，是女性常見病、多發(fā)病之一[4]。通過對(duì)高頻中藥及種類的頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，以活血化瘀藥頻率最高，當(dāng)歸、延胡索、川芎最為常用。元代王海藏《此事難知》認(rèn)為：“經(jīng)事欲行,臍腹絞痛者,血澀也?！薄督饏T要略·婦人雜病脈證并治第二十二》提出：“帶下經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛”，即月經(jīng)疼痛多由經(jīng)行不利，不同則痛導(dǎo)致，由此可見，由“瘀”致“痛”為古今諸多醫(yī)家之共識(shí)。王采文[5]認(rèn)為“瘀”是病機(jī)關(guān)鍵，痛經(jīng)一證，無論虛實(shí)，其病機(jī)最終皆演變?yōu)橹琉?。瘀血作為原發(fā)性痛經(jīng)之病因，同時(shí)也為病理之產(chǎn)物，然導(dǎo)致瘀血尚有虛實(shí)之分。高頻中藥及種類的頻數(shù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥（滋補(bǔ)肝腎精血）、溫里藥十分常用。通過分析發(fā)現(xiàn)，臨床上用藥多以補(bǔ)虛扶正為主，《諸病源候論》認(rèn)為:“婦人月水來腹痛者，由勞傷氣血，以致體虛，受風(fēng)冷之氣客于胞絡(luò)，損沖、任之脈。黃少妮等[6]通過對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)中醫(yī)體質(zhì)類型分析發(fā)現(xiàn)，陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)等為本病主要的體質(zhì)類型。因此提示我們，原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病與體質(zhì)密切相關(guān)，該病雖有虛實(shí)之分，但多以虛證為主，虛即為氣虛（或陽虛）、血虛，因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜。

表4 中藥種類頻數(shù)、頻率分析

3.2 氣血同調(diào)，肝腎并補(bǔ)

圖1 高頻中藥聚類分析

通過對(duì)分析結(jié)果并結(jié)合數(shù)據(jù)庫進(jìn)行歸納總結(jié)，原發(fā)性痛經(jīng)在臨床上可分為5種證型：陽氣不足，瘀血內(nèi)停證；肝腎虧虛，氣滯血瘀證；濕熱夾瘀證；血瘀兼表證；痰濕夾瘀證。氣為血之帥，陽氣不足，故無力行血，導(dǎo)致瘀血停滯，不通則痛；肝腎虧虛，精血不足，肝體陰而用陽，肝失條達(dá)，肝氣瘀滯，故導(dǎo)致氣滯血瘀；痰濕或濕熱積于體內(nèi)，其性粘滯，易阻滯氣機(jī)，氣機(jī)不暢導(dǎo)致瘀血停滯或兼表寒，寒邪凝滯，氣血失和亦可致瘀。通過對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，第一類體現(xiàn)的治法為溫陽補(bǔ)氣，化瘀止痛；第二類為滋補(bǔ)肝腎，理氣化瘀；其余三類主要體現(xiàn)清熱、解表、祛濕兼化瘀的治法。聚類分析結(jié)果可見，目前在臨床中原發(fā)性痛經(jīng)的患者主要集中在陽氣不足，瘀血內(nèi)停證和肝腎虧虛，氣滯血瘀證兩種證型上。但由于臨床中患者病情較為復(fù)雜，可能兼表證、濕熱證等證候，故在臨床中，需要結(jié)合以往經(jīng)驗(yàn)及辨證論治的基礎(chǔ)上對(duì)藥物進(jìn)行酌情加減。通過高頻中藥頻數(shù)分析結(jié)果可以看出，臨床上常以肉桂、干姜、烏藥以溫陽；黨參、黃芪、甘草等以補(bǔ)氣；當(dāng)歸、延胡索、川芎以活血；熟地、枸杞以補(bǔ)肝腎；柴胡、香附、川楝子以疏肝理氣；桂枝、茯苓以解表、祛濕等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)絡(luò)理論認(rèn)為，任脈、督脈、沖脈“一源而三岐”，皆起于胞中,“沖為血海,任主胞胎”,且“奇經(jīng)八脈又隸于肝腎”,沖脈并足少陰腎經(jīng)上行，所以足三陰經(jīng)、督脈、任脈、等是痛經(jīng)發(fā)生發(fā)展的重要因素[7]?！芭右愿螢橄忍臁?。肝主疏泄、藏血，氣機(jī)調(diào)暢是女子經(jīng)血排泄功能是否通暢有度的重要條件之一，同時(shí)肝血充足，沖任充盈，則月事以時(shí)下；脾為“后天之本”，主統(tǒng)血，為氣血生化之源，是維持人體生命活動(dòng)的重要臟器；腎主藏精，為“先天之本”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下”，經(jīng)期正常的前提是腎氣充盛。但值得注意的是，在納入的方藥中，無論哪種治法，在方中都加入活血化瘀的中藥，再次體現(xiàn)諸多醫(yī)家達(dá)成的“由瘀致痛”的共識(shí)。

圖2 高頻中藥種類聚類分析

3.3 調(diào)經(jīng)非化瘀，和血為之重

雖然瘀血是導(dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)的直接病因，但通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，無論在高頻藥對(duì)或藥組中，當(dāng)歸、白芍、川芎、延胡索四味中藥兩味或多味的組合最為用，而非赤芍、丹參、五靈脂等這些單純祛瘀的中藥相配常用。血充血行是謂血和，臟腑經(jīng)絡(luò)之血，只有營血充足、運(yùn)行正常才能發(fā)揮其正常的濡養(yǎng)作用，如若虛滯為瘀，則阻滯經(jīng)脈，臟腑功能異常，在胞宮則發(fā)為痛經(jīng)。在單味中藥頻數(shù)分析中，當(dāng)歸頻次最高，當(dāng)歸味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，動(dòng)中有補(bǔ)。但當(dāng)歸補(bǔ)血之力弱于熟地，活血行氣之力弱于川芎，但當(dāng)歸一味獨(dú)兼具補(bǔ)血活血之功，最為符合“血和”之條件，因此當(dāng)歸為治療原發(fā)性痛經(jīng)的核心藥物?，F(xiàn)代藥理表明[8-10]，當(dāng)歸具有明顯抗血栓作用，延長凝血酶原時(shí)間、血栓形成時(shí)間，緩解子宮平滑肌痙攣的作用。在藥對(duì)和藥組中，當(dāng)歸-延胡索，川芎-白芍、當(dāng)歸，川芎-白芍、甘草、當(dāng)歸組合頻次最高，白芍?jǐn)筷幯a(bǔ)血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血行氣，延胡索活血行氣止痛，因此，此四味中藥兩味或多味相配，補(bǔ)血活血，使血?dú)庹{(diào)和，即為和血之義。

表5 高頻中藥種類聚類分析結(jié)果

表6 中藥復(fù)方中藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

綜上所述，雖然中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)療效較為理想，但無論在用藥規(guī)律或是治法上多集中在虛證的辨證治療上，對(duì)于實(shí)證、濕熱證、表證用藥規(guī)律尚較難總結(jié)，因此，關(guān)于中藥復(fù)方治療原發(fā)性痛經(jīng)仍需醫(yī)者開展更多的工作及實(shí)驗(yàn)，以得出更加有效的治療方案及相應(yīng)的用藥規(guī)律探討，這將對(duì)于未來中藥復(fù)方治療及推廣具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

1潘文.基于數(shù)據(jù)挖掘的治療原發(fā)性痛經(jīng)方證與核心藥物配伍規(guī)律分析.西部中醫(yī)藥,2015,28(12):5.

2陳蔚文.中藥學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社,2013:9-24.

3滑振,龐立建,劉創(chuàng),等.基于文獻(xiàn)的穴位貼敷防治慢性復(fù)雜性肺疾病取穴、用藥規(guī)律探究.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015, 17(9):57.

4牛曉磊,王慧琴.原發(fā)性痛經(jīng)的中醫(yī)治療研究進(jìn)展.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2011,7(1):124-125.

5鄧海霞.王采文治療原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)驗(yàn).浙江中醫(yī)雜志,2001,36(3): 117-118.

6黃少妮,陳少玲.原發(fā)性痛經(jīng)中醫(yī)體質(zhì)類型分析.實(shí)用中醫(yī)藥雜志, 2012,28(8):700-701.

7朱博.針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)取穴規(guī)律的探討.上海針灸雜志,2014, 33(4):371-374.

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9楊鐵虹,商澎,梅其炳,等.當(dāng)歸多糖硫酸酯對(duì)凝血和血小板聚集的作用.中草藥,2002,33(11):1010.

10閆升,喬國芳,劉志峰,等.當(dāng)歸油對(duì)大鼠離體子宮平滑肌收縮功能的影響.中草藥,2000,31(8):604.

Study on Medication Rules of Chinese Herbal Medicine Compound in Primary Dysmenorrhea Treatment Based on Data Mining

Zhang Haoyang1,Pang Lijian2,Liu Chuang2,Xu Jia1,Lv Xiaodong1,2
(1.The First Clinical College,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,China; 2.The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110032,China)

This study was aimed to explore the medication rules of Chinese herbal medicine compound in the treatment of primary dysmenorrheal based on data mining.Relevant literatures on Chinese herbal medicine compound in the treatment of primary dysmenorrhea were retrieved from June 2006 to June 2016 in the Chinese Journal Full-text Database(CNKI)to establish a literature database.The Excel 2010,SPSS 22.0 and SPSS Modeler 14.2 software were used in the frequency analysis,cluster analysis,association analysis,and etc.The results showed that literatures related to Chinese herbal medicine compound in the treatment of primary dysmenorrhea,there were 74 compound formula and 76 kinds of Chinese herbal medicine involved.Angelica was the core single Chinese herbal medicine.Chinese herbal medicine with high-frequency usage was the type of removing blood stasis,invigorating qi and blood.Cluster analysis can form 5 clustering combination.Primary dysmenorrhea was mainly clustered to two syndromes,which were qi and blood deficiency with blood stasis,liver and kidney deficiency with qi stagnation and blood stasis.The association rules analysis showed that there were a total of 25 rules,with the most common combination of two or multiple combination from four kinds of Chinese herbal medicine,including Angelica,Radix Paeoniae Alba,Rhizoma Chuanxiong,and Rhizoma Corydalis.It was concluded that blood stasis was the direct cause of primary dysmenorrhea,many of which belonged to the deficiency of root(i.e.,deficiency of qi,blood and cold deficiency)and excess of branch.Chinese herbal medicine treatment should be focused on the regulation of both qi and blood,invigoration of both liver and kidney,as well as harmonization of the blood.

Chinese herbal medicine compound,primary dysmenorrhea,data mining,frequency analysis,cluster analysis, association rules analysis,rule,mechanism

10.11842/wst.2017.05.003

R2-03

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王晶）

2016-12-07

修回日期：2017-04-20

＊國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)（201407001-7）：慢性疼痛中醫(yī)止痛康復(fù)技術(shù)評(píng)價(jià)與推廣研究，負(fù)責(zé)人：呂曉東。

＊＊通訊作者：呂曉東，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：慢性疼痛的基礎(chǔ)和臨床研究。