阮曉慧，陳維亮，王錦波

采用DTI評價2型糖尿病患者腦部微結(jié)構(gòu)損傷及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性

阮曉慧1，陳維亮2，王錦波2

目的 采用磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）評價2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者腦部微結(jié)構(gòu)的改變，并探討其與認(rèn)知功能的關(guān)系。 方法 選取2016-04至2016-12就診于解放軍371中心醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者30例為T2DM組，同時選取健康者30名為對照組，分別對兩組進(jìn)行常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及DTI序列掃描，并完成蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估。采用基于體素分析法（voxel-basedanalysis，VBA）對兩組全腦白質(zhì)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）圖進(jìn)行比較，尋找FA值有顯著性差異的腦白質(zhì)區(qū)域，并評估T2DM組有顯著差異腦區(qū)腦白質(zhì)的FA值與MoCA評分的相關(guān)性。 結(jié)果 與對照組相比，T2DM組雙側(cè)額葉白質(zhì)及半卵中心的FA值下降。T2DM組雙側(cè)額葉的FA值與MoCA總分呈明顯正相關(guān)(左側(cè)額葉：r=0.735，P＜0.001；右側(cè)額葉：r=0.837，P＜0.001，半卵圓中心的FA值與MoCA評分不具有相關(guān)性（左側(cè)半卵圓：r=0.335，P=0.070；右側(cè)半卵中心：r=0.299，P=0.109）。 結(jié)論 T2DM患者腦內(nèi)存在腦白質(zhì)纖維完整性的改變，這種改變可能是導(dǎo)致認(rèn)知損害的原因，為臨床2型糖尿病微結(jié)構(gòu)的診斷提供依據(jù) 。

2型糖尿病；腦；磁共振彌散張量成像；認(rèn)知功能

近年來，糖尿病發(fā)病率逐年上升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）公布，目前全球糖尿病患病人數(shù)約為3.82億，預(yù)計到2035年可高達(dá)5.91億[1]。據(jù)統(tǒng)計，2013年我國的糖尿病患者數(shù)約1.1億，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）約占95.0%[2]。T2DM是一種常見的全身性代謝性疾病，隨著病情的進(jìn)展，可引起視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、周圍神經(jīng)病變及糖尿病腦病（diabetic encephalopathy，DE）等多種并發(fā)癥。Reske-Nielsen等[3]首先提出DE為糖尿病引起的大腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生理及認(rèn)知功能異常的總稱。DE發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，易導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。研究表明，T2DM是認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素且T2DM患者患癡呆的風(fēng)險是正常人群的1.5～2.5倍[4,5]。目前，臨床上對癡呆的療效甚微，但對輕度認(rèn)知損害具有較好的治療效果。因此，對T2DM所引起的認(rèn)知功能障礙的早發(fā)現(xiàn)、早診斷尤其重要。功能磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的發(fā)展為認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷提供了一種思路和方法。磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是功能成像中的一種，能夠較準(zhǔn)確地評估腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常改變?；隗w素分析法（voxel-basedan alysis，VBA）能夠比較敏感地揭示腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損害。因此，本研究采用VBA方法探索T2DM患者腦部微觀結(jié)構(gòu)完整性的改變，并分析這些變化與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，初步探索T2DM患者認(rèn)知損害的機(jī)制，為臨床的評估及治療提供影像學(xué)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016-04至2016-12就診于解放軍371中心醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者共30例作為T2DM組，其中女13例，男17例，年齡45～65歲，平均（55.83±6.00）歲；病程（8.77±2.46）年。同期招募年齡45～65歲，平均（56.33±5.27）歲，性別及受教育程度與T2DM組相匹配的健康者30人為對照組。臨床資料的采集包括：年齡、性別、病程、至少8 h未攝入熱量的空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、血壓及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）總評分。所有受試者均被告知研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：45～65歲的T2DM患者，符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程＞1年，右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有內(nèi)分泌性疾病，如甲狀腺功能紊亂等；有癡呆家族史或有明顯的認(rèn)知障礙；合并有影響認(rèn)知功能的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。挥蓄^部外傷史、卒中、感染及其他創(chuàng)傷性事件；煙酒、精神活性藥物濫用史；服用抗抑郁、抗精神病或改善認(rèn)知的藥物；具有MRI檢查禁忌證。

1.3 DTI數(shù)據(jù)采集 本研究所有DTI數(shù)據(jù)均使用GE公司H750 3.0T MRI掃描儀獲取。所有被研究對象均行常規(guī)T1WI、T2WI、T2flair及DTI序列掃描，其中DTI具體參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角（flip angle, FA）=90°，激勵次數(shù)（number of excitation, NEX）=1，重復(fù)時間（repetition, TR）=8400 ms，回波時間（echo time, TE）=75.5 ms,視野（field of vision, FOV）=24 cm×24 cm，矩陣（matrixsize）=128×128，層厚（thickness）=3.0 mm，層間距（slice gap）=0 mm，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值為1000 s/mm2和0 s/mm2,擴(kuò)散敏感梯度方向為64個，掃描時間為9 min 43 s。被試者在掃描過程中均放輕松閉眼，保持清醒。

1.4 DTI圖像處理和分析方法 所有DTI數(shù)據(jù)均利用統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM8；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）和腦功能磁共振成像（FMRIB）軟件庫FSL （FSL，http://www.fmrib.ox.ac. uk/fsl/）中的軟件來處理。（1）首先將DTI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成DICOM格式；（2）應(yīng)用FSL-FDT（FMRIB diffusion toolbox）進(jìn)行剝腦、渦流矯正，提取腦實質(zhì)，計算獲得DTI的參數(shù)FA圖；（3）將獲得的FA 圖像配準(zhǔn)到FSL軟件庫里的標(biāo)準(zhǔn)模板FMRIB58-FA上，最后把原始FA圖轉(zhuǎn)換到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）MNI-152空間；（4）利用所有配準(zhǔn)的FA圖制作平均的FA模板，設(shè)定FA閾值為0.2；（5）應(yīng)用rest-viewer軟件查看并保存有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)，最后從FA圖中提取差異腦區(qū)的FA值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析，計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。DTI數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析：采用SPM8自帶統(tǒng)計軟件對FA圖進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩組的FA圖采用兩樣本t檢驗進(jìn)行比較，其中P＜0.05（經(jīng)多重校正的P值），激活簇（cluster）≥85，獲得有統(tǒng)計差異的圖像。采用Pearson相關(guān)分析對FA值與MoCA總分進(jìn)行相關(guān)分析。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 除空腹血糖、MoCA評分外，兩組在年齡、性別、血壓、受教育程度方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 基于VBA分析 與對照組相比，T2DM組雙側(cè)額葉、半卵圓中心的FA值明顯減低（經(jīng)多重校正，P＜0.05，表2、圖1）。

表1 兩組一般臨床資料和MoCA評分的比較

表2 T2DM組與對照組相比FA值減低的腦區(qū)

圖1 T2DM組與對照組相比，F(xiàn)A值下降的腦區(qū)

2.3 T2DM組的FA值與MoCA評分相關(guān)分析 T2DM組雙側(cè)額葉的FA值與MoCA評分呈顯著正相關(guān)（左側(cè)葉：r=0.735，P＜0.001；右側(cè)額葉：r=0.837，P＜0.001）；雙側(cè)半卵圓中心的FA值與MoCA評分無相關(guān)性（左側(cè)半卵中心：r=0.335，P=0.070；右側(cè)半卵中心：r=0.299，P=0.109）。

3 討 論

T2DM是臨床上常見的代謝性疾病，其可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)生理、形態(tài)學(xué)及代謝等多方面造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。研究表明，T2DM神經(jīng)系統(tǒng)病變主要是由血管病變及代謝紊亂引起的神經(jīng)變性，其主要的病理改變?yōu)檩S突變性[6]。Reske-Nielsen等[3]對糖尿病患者尸檢發(fā)現(xiàn)，腦膜存在廣泛的軸突變性、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)纖維化并首先提出了DE的概念。之后，糖尿病引起的相關(guān)認(rèn)知損害逐漸成為研究熱點。DE發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。常規(guī)MRI對糖尿病造成的早期隱匿性腦損害常無法評估，而功能磁共振新技術(shù)能夠早期發(fā)現(xiàn)和定量評估T2DM對神經(jīng)系統(tǒng)造成的損害，DTI是功能MRI的一部分且是目前唯一能夠在體無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維連通性的方法，并能反映腦組織微結(jié)構(gòu)損傷的程度。以往基礎(chǔ)研究認(rèn)為，T2DM導(dǎo)致認(rèn)知損害的機(jī)制可能與糖代謝紊亂、胰島素信號紊亂和tau蛋白的過度表達(dá)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和促炎細(xì)胞因子激活等因素有關(guān)，且這些因素可能加快神經(jīng)、血管的損傷程度，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)亡，損害患者的認(rèn)知功能[7-9]。糖代謝紊亂還可能導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)功能障礙，影響神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞[10]。這些基礎(chǔ)研究雖然闡述了T2DM認(rèn)知損害的可能機(jī)制，但不能直接應(yīng)用于臨床。因此，本研究從神經(jīng)影像學(xué)方面探討T2DM認(rèn)知損害發(fā)生的可能機(jī)制，以期為臨床診斷提供一定的影像學(xué)特征。

VBA是DTI研究方法中的一種，能夠比較客觀、全面的分析腦白質(zhì)的早期損害。FA值是DTI最常用的擴(kuò)散指標(biāo)，主要反映腦白質(zhì)的完整性，F(xiàn)A值越低，提示腦白質(zhì)纖維完整性和連接性受到破壞。以往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腦白質(zhì)存在廣泛的FA值減低[11]。Hsu等[12]研究表明，T2DM者左、右側(cè)額葉的FA值與對照組相比均明顯降低。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用DTI聯(lián)合磁共振波譜（MR spectroscopy, MRS）技術(shù)也發(fā)現(xiàn)糖尿病組雙側(cè)半卵圓中心的FA值較對照組降低[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組雙側(cè)額葉及雙側(cè)半卵圓中心的FA值較對照組降低，與上述研究結(jié)果一致。

額葉的主要功能是參與學(xué)習(xí)、認(rèn)知、行為及語言的處理。糖尿病組雙側(cè)額葉FA值的降低，說明此區(qū)域神經(jīng)纖維存在隱匿的損傷，額葉白質(zhì)的隱匿性損傷能通過阻斷額葉—皮質(zhì)下環(huán)路和額葉—皮層連接，最終導(dǎo)致執(zhí)行功能和認(rèn)知功能障礙[14]。半卵圓中心是腦內(nèi)白質(zhì)纖維的核心，此區(qū)域白質(zhì)纖維的受損可能導(dǎo)致環(huán)路聯(lián)絡(luò)纖維的中斷，尤其是膽堿能纖維的中斷[15]，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)MRI無明顯異常的T2DM患者存在雙側(cè)額葉的白質(zhì)區(qū)域及雙側(cè)半卵中心FA值的減低，提示T2DM患者存在腦白質(zhì)特定區(qū)域的隱匿性損傷。與MoCA進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，T2DM組雙側(cè)額葉的FA值與MoCA評分呈正相關(guān)，說明神經(jīng)纖維損傷越重，患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，并推測腦內(nèi)額葉白質(zhì)纖維環(huán)路的損傷可能是T2DM患者認(rèn)知功能障礙的原因之一。

綜上所述，T2DM患者腦內(nèi)存在腦白質(zhì)完整性的降低，且這種改變可能通過阻斷或降低腦內(nèi)某些區(qū)域白質(zhì)纖維環(huán)路的連接，從而導(dǎo)致認(rèn)知損害的發(fā)生。同時本研究也存在一些局限性：（1）納入的樣本量偏小，未能夠很好地闡釋T2DM與認(rèn)知功能損害之間的因果關(guān)系，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以探討T2DM患者認(rèn)知損害的相關(guān)機(jī)制；（2）糖尿病的其他相關(guān)危險因素，如肥胖、血脂及腦小血管病變可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，故需要進(jìn)一步完善相關(guān)資料的分類；（3）本研究只選取了FA值，今后有待進(jìn)行多參數(shù)綜合分析，以便更好地闡述T2DM患者腦白質(zhì)完整的改變。

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（2017-05-03收稿 2017-06-20修回）

（本文編輯 羅發(fā)菊）

Evaluation of microstructure damage in brain of patients with type 2 diabetes mellitus and its correlation with cognitive function by DTI

RUAN Xiaohui1, CHEN Weiliang2, and WANG Jinbo2. 1. Speclity of Imaging and Nuclear Medicine, Graduate School of Xinxiang Medical University, Xinxiang 453003, China; 2. Department of Radiology, No.371 Central Hospital of Chinese People's Liberation Army, Xinxiang 453000, China

CHEN Weiliang, E-mail: chenweiliang371@163.com

Objective This study was conducted to evaluate the miscrostructure change in the brains of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) by means of magnetic resonance (MR) diffusion tensor imaging (DTI), and to explore its correlation with cognitive function. Methods A total sample of 30 patients with T2DM treated in the department of endocrinology of No. 371 Center Hospital of PLA from April 2016 to December 2016 was selected as the T2DM group, and 30 healthy individuals were selected as the control group. The two groups underwent conventional magnetic resonance imaging (MRI) and DTI sequence scanning respectively, and were both evaluated by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). The fractional anisotropy (FA) value of white matter was compared between the T2DM group and control group by Voxel-based analysis (VBA), locating the FA values of white matter with significant difference, and evaluating the correlation between the FA value of white matter of brain and the MoCA scores in the T2DM group. Results Compared with the control group, the FA values of the bilateral frontal lobe and the bilateral centrum semiovale in the T2DM group declined. In the T2DM group, the FA value of bilateral frontal lobe was positively correlated with MoCA score (left: r=0.735, P＜0.001, right: r=0.837, P＜0.001); the FA value of bilateral centrum semiovale showed no correlations with MoCA score (left: r=0.335, P=0.070; right: r=0.299, P=0.109). Conclusions There are changes in the white matter microstructure in patients with T2DM, which may be the cause of cognitive impairment.

type 2 diabetes mellitus; brain; magnetic resonance diffusion tensor imaging; congnitive function

R816.6；R587.1

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.08.006

河南省科技惠民計劃（142207310004）

1. 453003，河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院影像學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)；2. 453000 新鄉(xiāng)，解放軍371中心醫(yī)院放射科

陳維亮，E-mail: chenweiliang371@163.com