鄧樂，溫志立，李林濤，鐘恢海，謝穎宏

（1.江西省新余市人民醫(yī)院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九醫(yī)院肝病科，江西南昌330000）

血清標(biāo)志物AFP、CEA、GGT的聯(lián)合檢測在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床價(jià)值

鄧樂1，溫志立2，李林濤1，鐘恢海1，謝穎宏1

（1.江西省新余市人民醫(yī)院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九醫(yī)院肝病科，江西南昌330000）

目的探討血清標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及谷氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（GGT）聯(lián)合檢測對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的臨床意義。方法隨機(jī)選取檢測者200例作為研究對(duì)象，分為原發(fā)性肝癌組、乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組、健康體檢組，各50例，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測AFP、CEA，用速率法檢測GGT血清水平并計(jì)算陽性率、靈敏度、特異度。結(jié)果乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組AFP、CEA、GGT多呈低濃度陽性，分別不超過200 ng/mL、10 ng/mL、100 U/L，乙型肝炎肝硬化組AFP、CEA、GGT分別為（4.440±2.850）ng/mL、（3.761 60±2.142 95）ng/ mL、（33.420±36.169）U/L，慢性乙型肝炎組AFP、CEA、GGT分別為（15.010±30.346）ng/mL、（2.222 60±1.439 15）ng/mL、（55.880±37.365）U/ L，健康體檢組多正常，原發(fā)性肝癌組多異常升高，顯著高于其它3組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率高于單項(xiàng)檢測陽性率及任意兩項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），任意兩項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率與任意單項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率雖有差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論血清標(biāo)志物AFP、CEA、GGT聯(lián)合檢測可提高原發(fā)性肝癌的診斷率，對(duì)診斷原發(fā)性肝癌具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

原發(fā)性肝癌；甲胎蛋白（AFP）；癌胚抗原（CEA）；谷氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（GGT）

原發(fā)性肝癌是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤[1]，是我國常見的、嚴(yán)重危害人類生命和健康的惡性腫瘤，大多在乙肝、丙肝等肝炎引發(fā)的肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，發(fā)病率呈上升趨勢，致死率高，但早期治療可提高患者5年生存率，故早期診斷意義重大。目前原發(fā)性肝癌診斷主要依靠B型超聲檢測（B超）、電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查、血清甲胎蛋白（AFP）檢測及肝穿刺活檢，但早期很難判斷，部分患者AFP呈陰性或低濃度，且存在一定的假陽性，肝穿刺活檢診斷率雖高，但風(fēng)險(xiǎn)較大。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清標(biāo)志物可用于監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者患病后血液中游離肝癌細(xì)胞的變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，結(jié)合其無創(chuàng)性，故廣泛應(yīng)用臨床，但目前尚未發(fā)現(xiàn)一種敏感性和特異性都十分理想的血清標(biāo)志物，故多種血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測越來越為人們重視。本文通過對(duì)AFP、癌胚抗原（CEA）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的檢測來探討其聯(lián)合檢測在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料所有研究對(duì)象均為本院2014年12月～2015年12月的200例檢測者，其中男107例，女93例，年齡30～69歲，平均43歲。分為原發(fā)性肝癌組、乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組及健康體檢組，各50例，本組資料中原發(fā)性肝癌符合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年修訂的原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)，所有原發(fā)性肝癌組患者均行上腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查后提示肝癌特征的占位性病變，后在本院腫瘤內(nèi)科行介入手術(shù)治療證實(shí)或肝膽外科手術(shù)切除病理證實(shí)，并排除妊娠、生殖及胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，分期為Ⅰ期、Ⅱa期。慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化符合2015慢性乙肝防治指南中的慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選取來本院體檢中心體檢結(jié)果健康者50例，所有研究對(duì)象的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象都已全部知情同意。

1.2 研究方法4組研究對(duì)象在入院后均取清晨空腹血3 mL，對(duì)AFP、CEA、GGT進(jìn)行檢測，CEA、AFP的檢測采用電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑，GGT采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測，試劑由寧波美康生物技術(shù)股份有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行參數(shù)設(shè)置。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.14 組血清AFP、CEA及GGT的檢測結(jié)果比較AFP、CEA、GGT各項(xiàng)檢測結(jié)果在原發(fā)性肝癌組與其它3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表14 組血清中AFP、CEA、GGT的檢測結(jié)果（x±s）Table 1 The results ofAFP,CEAand GGT in the 4 groups(x±s)

2.2 單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測原發(fā)性肝癌的陽性率比較三項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率高達(dá)100%，高于任意單項(xiàng)檢測及任意二項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而任意二項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率與任意單項(xiàng)檢測陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 原發(fā)性肝癌患者單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測的陽性率Table 2 The positive rate of individual test and combined detection of primary liver cancer

2.3 單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測原發(fā)性肝癌的靈敏度、特異度比較三項(xiàng)聯(lián)合檢測靈敏度高達(dá)78%，高于任意單項(xiàng)檢測及任意二項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌具有惡性程度高、病情發(fā)展快，預(yù)后差，病死率高，早期快速準(zhǔn)確的診斷和有效的預(yù)防措施是延長生存期、降低病死率的關(guān)鍵[2]。目前可供臨床應(yīng)用的原發(fā)性肝癌的血清標(biāo)志物較多，但目前尚未發(fā)現(xiàn)一種對(duì)原發(fā)性肝癌早期診斷敏感性和特異性都十分理想的血清標(biāo)志物，故臨床采用多種血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測，有利于提高診斷的陽性率。余海[3]認(rèn)為血清標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用有利有弊，并非檢測的標(biāo)志物越多越好，聯(lián)合檢測最大好處是能提高陽性率，盡可能避免漏診和誤診，為臨床進(jìn)一步明確診斷提供參考，但同時(shí)也增加了假陽性的比率，如應(yīng)用不當(dāng)，不僅增加工作量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且檢測結(jié)果也易引起誤導(dǎo)。

表3 單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度（%）Table 3 Sensitivity and specificity of individual detection and joint detection(%)

原發(fā)性肝癌血清中AFP常異常升高，與抑制合成AFP基因被重新激活，癌變肝細(xì)胞又恢復(fù)胚胎期合成AFP的功能有關(guān)。AFP是目前公認(rèn)的早期篩查較敏感、特異的指標(biāo)[4]，普查中發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)前的8～11個(gè)月即可出現(xiàn)AFP陽性，現(xiàn)已廣泛用于原發(fā)性肝癌的普查、診斷、治療效果和預(yù)測復(fù)發(fā)。從表1中可見，原發(fā)性肝癌患者AFP值明顯升高，慢性乙型肝炎組輕度升高，乙型肝炎肝硬化組、健康體檢組基本正常，原發(fā)性肝癌組顯著高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，本研究顯示，慢性乙型肝炎組AFP檢測結(jié)果高于乙型肝炎肝硬化組，可能與乙型肝炎肝硬化患者肝臟多為彌漫性病變，殘余的肝細(xì)胞數(shù)量較少、肝細(xì)胞再生能力相對(duì)較差有關(guān)。但也有研究顯示，AFP因其與腫瘤大小呈正相關(guān)，對(duì)小腫瘤不敏感，80%的小肝癌AFP水平并不升高或呈低濃度，當(dāng)腫瘤直徑＞3 cm和＜3 cm時(shí)，AFP的敏感性從52%降低至25%[5]，另有研究表明，有30%～40%原發(fā)性肝癌患者血清AFP呈陰性或低濃度[6-8]，從表3中可見，其靈敏度為40.32%，這在一定程度上降低了診斷原發(fā)性肝癌的陽性率，易造成誤診和漏診而延誤病情，限制了其在原發(fā)性肝癌早期診斷中的價(jià)值[9-10]，而且在生殖腺腫瘤，少數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤，如胃癌及孕婦、肝炎、肝硬化，AFP可呈假陽性，因此，單憑AFP診斷原發(fā)性肝癌易造成誤診和漏診而延誤病情。本研究顯示，大約有38%原發(fā)性肝癌患者AFP濃度正常或低值，因此需聯(lián)合其他指標(biāo)，彌補(bǔ)這一不足。CEA是一種廣譜血清標(biāo)志物，是存在于結(jié)腸癌、正常胚胎腸道、胰腺和肝內(nèi)一種蛋白多糖復(fù)合物，由于消化道腫瘤細(xì)胞極性消失，CEA反流入淋巴或血液，從而導(dǎo)致其水平升高，作為消化系統(tǒng)腫瘤的血清標(biāo)志物陽性率較高，肝臟轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)性肝癌更易引起CEA升高，但不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異性指標(biāo)，臨床檢測CEA含量對(duì)原發(fā)性肝癌有輔助診斷價(jià)[11]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌中CEA陽性表達(dá)率波動(dòng)在50%左右。其中李偉等人[12]在對(duì)40例原發(fā)性肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)CEA的表達(dá)率為55%，王梅等人[13]研究也發(fā)現(xiàn)CEA在原發(fā)性肝癌組有一定的陽性表達(dá)率，達(dá)42.6%，同時(shí)在AFP陰性的肝癌病例中有陽性率，所以其認(rèn)為CEA不失成為診斷原發(fā)性肝癌的警惕性指標(biāo)。Kumar M[14]進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，CEA陽性表達(dá)組中腫瘤常多發(fā)，分析其原因可能是由于多中心起源原發(fā)性肝癌的腫瘤具有異質(zhì)性，導(dǎo)致CEA高分泌的概率增高。從表1中可見，肝癌患者中CEA值明顯升高，乙型肝炎肝硬化組輕度升高，而慢性乙型肝炎組、健康體檢組基本正常，原發(fā)性肝癌組中高于其他各組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。GGT常作為肝病患者的常規(guī)檢測項(xiàng)目，在原發(fā)性肝癌患者中，由于肝內(nèi)阻塞，誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生多量GGT，同時(shí)癌細(xì)胞也合成GGT，GGT多數(shù)呈中度或高度增加[15]。沈衛(wèi)東等人[16]認(rèn)為在癌變肝組織中，GGT重新大量表達(dá)，表現(xiàn)出胎肝的特點(diǎn)，在外周血清中出現(xiàn)特異性同工酶區(qū)帶，GGT在肝內(nèi)異常表達(dá)與HCC的發(fā)生和進(jìn)展有著密切聯(lián)系，已成為HCC早期診斷指標(biāo)之一，所以GGT活性明顯升高對(duì)于原發(fā)性肝癌的早期診斷有一定的意義。但GGT測定結(jié)果與其它肝膽疾病，如急性黃疸型肝炎，膽道梗阻重疊甚多，從表3中可見，GGT靈敏度及特異度均較低，分別為47.96%、51%，故單項(xiàng)檢測GGT對(duì)原發(fā)性肝癌診斷意義不是很大，需聯(lián)合其它檢測。本研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性肝癌組GGT數(shù)值明顯升高，慢性乙型肝炎組及乙型肝炎肝硬化組輕度升高，而健康體檢組中GGT的數(shù)值基本正常，故對(duì)GGT升高的患者需警惕肝臟疾病，對(duì)其升高幅度較大者須高度警惕原發(fā)性肝癌可能。本研究發(fā)現(xiàn)，AFP、CEA、GGT的單獨(dú)檢測陽性率為65.79%、82.35%、64.38%，CEA單項(xiàng)檢測陽性率高于單項(xiàng)AFP、GGT單項(xiàng)檢測陽性率及AFP+GGT聯(lián)合檢測陽性率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)，AFP+CEA、AFP+GGT、CEA+GGT聯(lián)合檢測的陽性率分別為89.4%、78.33%、88.6%，AFP+CEA、CEA+GGT聯(lián)合檢測陽性率高于任意單項(xiàng)檢測陽性率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AFP+CEA聯(lián)合檢測陽性率高于CEA+GGT聯(lián)合檢測陽性率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而三者聯(lián)合檢測對(duì)原發(fā)性肝癌的檢測率高達(dá)100%，大大高于任意單項(xiàng)檢測及任意兩項(xiàng)聯(lián)合檢測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，單項(xiàng)血清標(biāo)志物檢測存在一定的局限性，容易造成漏診和誤診。本研究顯示AFP、CEA、GGT三項(xiàng)聯(lián)合檢測陽性率明顯高于任意單項(xiàng)檢測及任意兩項(xiàng)聯(lián)合檢測的陽性率，可顯著提高檢測的陽性率，且檢測方法易行、無創(chuàng)，費(fèi)用相對(duì)較低，對(duì)診斷原發(fā)性肝癌具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，在對(duì)可疑原發(fā)性肝癌或原發(fā)性肝癌高危人群進(jìn)行篩查時(shí)將上述三項(xiàng)聯(lián)合檢測意義也較大。但我們也應(yīng)該看到，聯(lián)合檢測雖然可提高對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷水平，但只能作為篩選指標(biāo)，要確診原發(fā)性肝癌，仍需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料以及病理學(xué)資料進(jìn)行綜合分析，以避免漏診、誤診的可能。

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Clinical significant of the combined detection of the serum markersAFP CEAGGT in the diagnosis of primary liver cancer

Deng Le1,Wen Zhi-li2,Li Lin-tao1,Zhong Hui-hai1,Xie Ying-hong1
(1.Infectious Disease Department,Xinyu People’s Hospital,Jiangxi province,Xinyu,Jiangxi,338004,China;2.Liver Department, Ninth Hospital of Nanchang,Jiangxi province,Nanchang,Jiangxi,330000,China)

Primary liver cancer;Afetoprotein(AFP);Carcinoembryonic antigen(CEA);Glutamate amino transpeptidase(GGT)

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.024

Abstrac:Objective To study the clinical significances of the combined detection of the serum markers AFP(AFP),carcinoembryonic antigen (CEA)and glutamate amino transpeptidase(GGT)in the primary liver cancer diagnosis.Methods Randomly selected 200 cases of person as the research object,the first group is the pimary liver cancer,the second group is hepatitis B liver cirrhosis,the third group is chronic hepatitis B and the fourth guoup is health examination,50 cases in each group.The levels of AFP,CEA were measured by electricity chemiluminescence immunoassay. GGT were measurede by performance rate method,and calculated the positive rate,the sensitivity and the specificity.Results The levels of serum AFP CEA GGT in hepatitis B live cirrhosis,chronic hepatitis B were more positive in low concentration,which were not more than 200ng/mL,10ng/ mL,100U/L respectively,AFP CEA GGT of Hepatitis B cirrhosis group were(4.440±2.850)ng/mL,(3.761 60±2.142 95)ng/mL,(33.420±36.169)U/L respectively;The levels of AFP CEA GGT of chronic hepatitis B group were(15.010±30.346)ng/mL,(2.222 60±1.439 15)ng/mL,(55.880±37.365)U/ L respectively,and those in health examination group were more normal.The levels of AFP CEA GGT of primary liver cancer group were increased significantly,which were markedly higher than those of Hepatitis B cirrhosis group,chronic hepatitis B group,and health examination group.And significantly difference were found(P＜0.05).The positive rates of the three combined detection of the serum markers was significantly higher than those of single or any two combined serum marrkers,and significantly difference were found(P＜0.05),though there were differences between any two combined detection positive rates and the positive rate of the single,no significantly difference were found.Conclusion The combined detection of the serum markers AFP CEA GGT could improve the diagnostic rate of primary cancer in the diagnosis of primary liver cancer and has certain clinical application value.