李 超 田懷平 唐躍年

·論著·

Secukinumab治療成人中重度銀屑病療效和安全性的Meta分析

李 超 田懷平 唐躍年

目的：評價Secukinumab治療成人中重度銀屑病的療效和安全性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫有關(guān)Secukinumab治療成人中重度銀屑病的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，時間為數(shù)據(jù)庫建庫時間至2017年2月，由兩名獨(dú)立的研究員對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：分析共納入7篇文獻(xiàn)、3474例成人中重度銀屑病患者。Meta分析結(jié)果顯示，300 mg Secukinumab治療組中PASI積分下降75% 、90%和100%的患者例數(shù)和研究者全面評估(IGA)分?jǐn)?shù)為0或1的患者例數(shù)高于150 mg Secukinumab治療組及安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)。300 mg和150 mg Secukinumab治療組中患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于安慰劑組，但 300 mg Secukinumab治療組和150 mg Secukinumab治療組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：300 mg Secukinumab治療中重度銀屑病療效明顯優(yōu)于150 mg Secukinumab，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

Secukinumab； 銀屑?。?成人； Meta分析

銀屑病是一種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，具有一定的遺傳性。它的主要特征是角質(zhì)形成細(xì)胞過度生長和分化，但是經(jīng)過治療可完全逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。角質(zhì)形成細(xì)胞的過度生長和分化反應(yīng)激活了細(xì)胞免疫系統(tǒng)，與T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和各種免疫相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子密切相關(guān)[1]。目前認(rèn)為銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子是T細(xì)胞，皮膚炎性浸潤的T細(xì)胞是IL-17A在銀屑病中的主要來源[2]。研究顯示，缺乏IL-17RA的小鼠經(jīng)咪喹莫特誘導(dǎo)后，不能形成類似銀屑病的病理特征，小鼠表皮中的IL-17A、IL-17F的表達(dá)減少[3]，而且在銀屑病患者外周血和皮損處IL-17A均明顯增高[4]。這提示IL-17A在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，可以通過抑制IL-17A的信號通路治療銀屑病。Secukinumab是一種完全人源化抗IL-17的單克隆抗體，能夠選擇性中和IL-17A。Secukinumab已經(jīng)被美國FDA于2015年1月批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。已有多項臨床試驗證明Secukinumab對銀屑病具有良好的療效，本文對Secukinumab治療成人中重度斑塊型銀屑病的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，進(jìn)一步為Secukinumab治療銀屑病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩查 計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。以Secukinumab和psoriasis為英文關(guān)鍵詞，采用主題詞結(jié)合自由詞的方式搜索英文文獻(xiàn)，在中文數(shù)據(jù)庫中搜索Secukinumab和銀屑病，納入已公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗；(2)研究對象：中重度斑塊型銀屑病患者,銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)( psoriasis area and severity index， PASI )評分≥12分，病程≥6個月，年齡≥18歲；(3)干預(yù)措施：試驗組為給予Secukinumab治療，對照組為安慰劑治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：經(jīng)藥物治療后的療效評價指標(biāo)為PASI評分下降75%、90%、100%的患者例數(shù)(以PASI 75、PASI 90、PASI 100表示)和研究者全面評估(Investigator’s Global Assessment, 2011 modified version，IGA mod 2011)分?jǐn)?shù)為0或1的患者例數(shù)(以IGA 0 or 1表示)，安全性評價指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)銀屑病型關(guān)節(jié)炎；(2)與其它具有治療作用藥物的對比研究；(3)回顧性研究；(4)只有摘要而缺乏全文；(5)重復(fù)發(fā)表。

1.3 資料提取 確定納入的文獻(xiàn)后，使用統(tǒng)一設(shè)計的數(shù)據(jù)收集表，由兩位研究者分別對每個隨機(jī)對照研究的題目和摘要進(jìn)行審查和評價，閱讀全文提取數(shù)據(jù)資料，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量；受試者的基本信息，治療方案、療效指標(biāo)等。如資料提取中存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊所表述的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。評分標(biāo)準(zhǔn)基于以下6點，主要評價項目包括：(1)研究的隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否正確采用雙盲法；(4)數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪或者退出；(5)是否存在選擇偏倚；(6)是否存在其他偏倚。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容中是、否以及未提及來進(jìn)行文獻(xiàn)等級劃分，分A、B、C三等。若滿足全部6個條件，則為A等，滿足3個及以上條件為B等，3個以下則為C等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計算差值比(odd ratio,OR) 及其95%可信區(qū)間(confudence interval,CI)。異質(zhì)性檢驗(Heterogeneity test):納入研究間的異質(zhì)性檢驗，評估異質(zhì)性大小，如P>0.05且I2<50%則提示無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed model)進(jìn)行分析; 反之，則有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random model)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況及質(zhì)量評價 經(jīng)過篩選，最終納入7篇文獻(xiàn)含8個臨床試驗研究進(jìn)行Meta分析[5-11]，均為隨機(jī)、對照試驗，研究對象為臨床診斷時中重度銀屑病患者，總計納入3474例接受Secukinumab治療的患者。根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評判標(biāo)準(zhǔn)，7篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究，評判結(jié)果為B等，一般情況見表1。

2.2 臨床療效

2.2.1 PASI 75 4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 75的情況[5-7，9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型分析；6篇文獻(xiàn)共7項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 75的情況[5-10]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；5篇文獻(xiàn)共6項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 75的情況[5-7，9，11]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 75有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=92.66,95%CI:(61.54,139.53),P<0.00001](圖1a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 75有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=54.80,95%CI:(37.29,80.55),P<0.00001](圖1b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 75有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.71,95%CI:(1.40,2.09),P<0.00001](圖1c)。

表1 納入研究的基本信息及質(zhì)量評分

2.2.2 PASI 90 4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 90的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；6篇文獻(xiàn)共7項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 90的情況[5-10]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 90的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 90有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=102.74,95%CI:(53.39,197.69),P<0.00001](圖2a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 90有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=50.41,95%CI:(27.68,91.83),P<0.00001](圖2b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 90有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.84,95%CI:(1.50,2.26),P<0.00001](圖2c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖1 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達(dá)到PASI 75患者例數(shù)的Meta分析

2.2.3 PASI 100 4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.08，I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 100有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=77.36,95%CI:(28.39,210.80),P<0.00001](圖3a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 100有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=33.21,95%CI:(12.20,90.40),P<0.00001](圖3b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 100有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=2.35,95%CI:(1.55,3.56),P<0.0001](圖3c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖2 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達(dá)到PASI 90患者例數(shù)的Meta分析

2.2.4 IGA 0 or 1 4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；5篇文獻(xiàn)共6項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9,10]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的IGA 0 or 1有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=81.53,95%CI:(49.08,135.43),P<0.00001](圖4a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的IGA 0 or 1有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=46.50,95%CI:(28.31,76.40),P<0.00001](圖4b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的IGA 0 or 1有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.77,95%CI:(1.44,2.18),P<0.00001](圖4c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖3 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達(dá)到PASI 100患者例數(shù)的Meta分析

2.3 藥物安全性評價 4篇文獻(xiàn)共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的情況[5,7,9]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.005，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；5篇文獻(xiàn)共6項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的情況[5,7-10]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.002，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；5篇文獻(xiàn)研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的情況[5-7,9,11]，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=2.18,95%CI:(1.00,4.78),P=0.05](圖5a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.76,95%CI:(0.96,3.25),P=0.07](圖5b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.09,95%CI:(0.91,1.31),P=0.32](圖5c)。

3 討論

治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物有糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、非類固醇類抗炎藥等，當(dāng)一線治療失敗后，生物藥物就會用于銀屑病的后續(xù)治療。目前研究較多的生物制劑有TNF抑制劑(infliximab、etanercept)、IL-12/IL-23抑制劑(Ustekinumab)、IL-17受體抑制劑(Brodalumab),本文中的Secukinuab是IL-17抑制劑，暫時還未引進(jìn)我國。希望通過本文系統(tǒng)評價Secukinuab用于中重度斑塊型銀屑病治療的臨床療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖4 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達(dá)到IGA 0 or 1患者例數(shù)的Meta分析

本研究以患者PASI 75、PASI 90、PASI 100、IGA 0 or 1為藥物療效評價指標(biāo)，通過與安慰劑比較，評估Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的療效，結(jié)果顯示，300 mg Secukinumab和150 mg Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病患者均具有良好的臨床療效，但均存在不良反應(yīng)問題；300 mg Secukinumab治療組的臨床療效優(yōu)于150 mg Secukinumab治療組，且不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異；研究結(jié)果對臨床用藥方面具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究納入的文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量，研究結(jié)果均顯示Secukinumab可以緩解中重度斑塊型銀屑病患者的癥狀，可能是因為一般陽性結(jié)論的文章較容易發(fā)表，而陰性結(jié)論的文章不容易發(fā)表。本研究進(jìn)行文獻(xiàn)檢索時將語種限定為中文和英文，可能存在語言偏倚；所納入的文獻(xiàn)只是公開發(fā)表的，大量未公開發(fā)表的文獻(xiàn)沒有檢索到，這也會導(dǎo)致發(fā)表偏倚的出現(xiàn)；所納入的7篇文獻(xiàn)均有諾華制藥有限公司贊助參與，所以可能會導(dǎo)致Secukinumab療效陽性結(jié)果的發(fā)表偏倚。

綜上所述，Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病患者有一定療效。本研究納入文獻(xiàn)和患者樣本量較少，有一定的局限性，但是對臨床應(yīng)用仍具有一定的參考價值。對于Secukinumab的研究，需要今后有更多高質(zhì)量、多中心、大樣本量的長期隨機(jī)對照試驗研究，以進(jìn)一步驗證其療效，提高可信度。

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a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖5 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病后不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

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(收稿：2017-03-17 修回：2017-05-01)

Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of adults patients with moderate-severe psoriasis: a meta-analysis

LIChao,TIANHuaiping,TANGYuenian.

DepartmentofPharmacy,XinhuaHospitalAffiliatedtoSchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200092,China

TANGYuenian,E-mail:tangyuenian@xinhuamed.com.cn

Objective: To assess the efficacy and safety of secukinumab in the treatment of adults patients with moderate-severe psoriasis. Methods: The articles of the randomized, controlled clinical trials about secukinumab in the treatment of moderate-severe psoriasis in adults were searched in PubMed, Cochrane Library, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure, VIP Database for Chinese Technical Periodicals, Wanfang Med Online, and China Biology Medicine disc from the data base establishment to February 2017. The quality of the articles was assessed by two reviewers and meta-analysis was performed using the RevMan 5.3 software. Results: Seven articles including 3474 patients met the criteria. The results of meta-analysis showed that the number of the patients with a decrease of PASI scores up to 75%, 90% and 100% and a score of Investigator's Global Assessment (IGA) of 0 or 1 in 300 mg secukinumab group was more than those treated with 150 mg secukinumab and placebo (P<0.00001). The adverse reaction in the patients treated with 300 mg and 150 mg secukinumab was higher than those treated with placebo (P<0.05). However, the difference in adverse reaction was not significant between the patients treated with 300 mg and 150 mg secukinumab. Conclusion: 300 mg secukinumab is more effective in the treatment of moderate-severe psoriasis than 150 mg and there is no significant difference in adverse reaction between the two groups.

secukinumab; psoriasis; adult; meta-analysis

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海，200092

唐躍年，E-mail: tangyuenian@xinhuamed.com.cn