屈 敏

·論 著·

復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后因素分析

屈 敏

目的 探討復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的影響因素。 方法 選取48例復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者，在患者入院時收集患者的性別、年齡等臨床資料，并在患者治療后收集患者的實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果，計算出患者的生存期。結(jié)果 血紅蛋白、血清白蛋白、骨髓漿細胞、血肌酐、血沉和骨病分級與復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的logistic多因素回歸分析中，骨髓漿細胞、骨病分級是復(fù)發(fā)骨髓瘤患者預(yù)后的獨立因素。 結(jié)論 骨髓漿細胞和骨病分級是影響復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的獨立因素。

多發(fā)性骨髓瘤；復(fù)發(fā)；骨髓漿細胞；骨病分級；預(yù)后

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是屬于B細胞系漿細胞惡性增殖性腫瘤，由于骨髓中的漿細胞克隆性增殖并積聚，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導(dǎo)致患者普遍出現(xiàn)溶骨、骨質(zhì)疏松、貧血、反復(fù)感染、腎功能受損等典型的臨床表現(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前MM在我國的發(fā)病率雖低于西方發(fā)達國家，但是卻呈逐年上升的趨勢，且多見于中老年患者[1]。國內(nèi)外學(xué)者開展多年的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MM發(fā)病和其他腫瘤性疾病類似，也與眾多危險因素相關(guān)，如遺傳家族史、病毒感染、吸煙、飲食習(xí)慣等等[2-3]。由于MM的復(fù)發(fā)率高，傳統(tǒng)的治療方案已不能治愈，且大多數(shù)患者經(jīng)過多個聯(lián)合治療方案后都會進入難治或復(fù)發(fā)階段[4]。對此，本研究回顧性分析了2013年1月至2016年1月間于我院治療的MM復(fù)發(fā)患者的臨床資料和預(yù)后影響因素，以期能夠更準(zhǔn)確地判斷復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后，從而為制定復(fù)發(fā)MM患者的治療方案提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 選取2013年1月至2016年1月間于我院血液腫瘤科就診的48例復(fù)發(fā)MM患者，男31例，女17例，年齡為51～68歲，平均年齡為(61.21±7.65)歲，處于Durie-Salmon分期Ⅱ期者有7例(14.58%)，Ⅲ期者有41例(85.42%)，患者的平均病程為27.5(6～49)個月，經(jīng)過多次放化療等方法治療無效、復(fù)發(fā)或效果不佳者，且所有復(fù)發(fā)患者均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》(2015年修訂版)[5]中復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。12例復(fù)發(fā)MM患者的治療方案為硼替佐米(萬珂)聯(lián)合地塞米松為主(萬珂聯(lián)合地塞米松組)，其中在第1天、第4天、第8天和第11天進行靜脈推注萬珂，用量和用法為1.3 mg/(m2·d)，3～5 s；地塞米松則在第1天、第4天、第8天和第11天中以20～40 mg的劑量加入100 mL的等滲鹽水，并在應(yīng)用萬珂前進行靜脈滴入，21 d為1個周期，循環(huán)治療為3～6個周期。其余36例復(fù)發(fā)MM患者則應(yīng)用VAD±T(長春新堿、阿霉素、地塞米松、沙利度胺)、M2(馬法蘭、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、長春新堿、潑尼松)、CTD(環(huán)磷酰胺連、沙利度胺、地塞米松)、DVD(脂質(zhì)體阿霉素、長春新堿、地塞米松)為主的傳統(tǒng)治療方案(傳統(tǒng)方案組)，循環(huán)治療為4～6個周期，治療周期結(jié)束后進行維持治療。所有患者在治療前均對患者可能出現(xiàn)的心肝功能受損、胃黏膜減少、藥物性黃疸等并發(fā)癥進行了相應(yīng)的對癥處理，補液以加快患者的藥物代謝。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、主要癥狀(骨痛、感染、貧血等)、治療方案等。

1.2.2 實驗室和影像學(xué)檢查 所有復(fù)發(fā)MM患者的實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果按照血紅蛋白(HGB)<90 g/L，血清白蛋白(ALB)<35 g/L、骨髓漿細胞比例≥30%、血清鈣≥2.75 mmol/L、血肌酐≥170 μmol/L、男性紅細胞沉降率(ESR)≥15 mm/h，女性ESR≥20 mm/h、骨病分級≥3處的標(biāo)準(zhǔn)計算出構(gòu)成比。

1.2.3 生存期計算 根據(jù)歐洲血液和骨髓移植組的骨髓瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，復(fù)發(fā)MM患者的總體生存期(overall survival，OS)為復(fù)發(fā)后治療之日開始至末次隨訪結(jié)束，其中死亡患者則計算到患者的死亡時間為止。其中生存期<2年者為預(yù)后不良，生存期≥2年者為正常組。

2 結(jié) 果

2.1 復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后因素分析 萬珂聯(lián)合地塞米松組12例患者中，1例患者完全/接近完全緩解(8.33%)，7例患者部分緩解(58.33%)，總體有效率為66.67%。傳統(tǒng)方案組36例中，2例患者完全/接近完全緩解(5.56%)，16例患者部分緩解(44.44%)，總體有效率為50.00%?；颊叩淖疃躺嫫跒?0個月，最長為50個月，2年生存率為76.45%。對復(fù)發(fā)MM患者的單因素統(tǒng)計分析結(jié)果顯示HGB、ALB、骨髓漿細胞、血肌酐、ESR和骨病分級與復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后密切相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后因素分析

影響因素n(%)中位生存期(月)t值P值性別 男31(64 58)41 13±9 121 2020 236 女17(35 42)44 87±6 12年齡 <60歲25(52 08)40 12±8 650 4380 663 ≥60歲23(47 92)36 81±5 26HGB <90g/L37(77 08)37 38±7 323 5640 001 ≥90g/L11(22 92)42 62±5 38ALB <35g/L40(83 33)35 95±8 552 5550 014 ≥35g/L8(16 67)40 12±6 53骨髓漿細胞 <30%30(62 5)44 24±9 193 3850 001 ≥30%18(37 5)38 56±7 86血清鈣 <2 75mmol/L33(68 75)38 39±6 551 6100 114 ≥2 75mmol/L15(31 25)32 56±7 43血肌酐 <170μmol/L31(64 58)46 53±8 195 2480 000 ≥170μmol/L17(35 42)35 22±5 13ESR 男：<15mm/h33(68 75)30 77±5 84 女：<20mm/h 3 0780 004 男：≥15mm/h15(31 25)37 36±6 71 女：≥20mm/h骨病分級 <337(77 08)43 27±6 893 8190 000 ≥311(22 92)38 78±10 95治療方案 萬珂聯(lián)合地塞米松組12(25 00)41 09±6 370 2280 821 傳統(tǒng)方案組36(75 00)38 97±7 29

2.2 復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的logistic單因素分析 以復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后為因變量，以差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的HGB、ALB、骨髓漿細胞、血肌酐、ESR和骨病分級為自變量，進行單因素logistic分析，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)MM患者2年內(nèi)死亡的危險因素有骨髓漿細胞、血肌酐、ESR和骨病分級，見表2。

表2 復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的logistic單因素分析

因素χ2值OR值(95%CI)P值HGB0 4481 244(0 668～2 321)0 516ALB2 9621 742(0 934～3 121)0 089骨髓漿細胞3 3681 545(1 184～2 873)0 046血肌酐4 9246 253(1 194～33 129)0 033ESR6 7842 358(1 232～4 781)0 009骨病分級6 8092 689(1 281～5 764)0 000

2.3 復(fù)發(fā)MM患者不良預(yù)后的logistic多因素分析 差異有統(tǒng)計學(xué)意義的骨髓漿細胞、血肌酐、ESR和骨病分級引入logistic回歸模型，結(jié)果顯示：骨髓漿細胞(≥30%)及骨病分級(≥3)為復(fù)發(fā)MM患者不良預(yù)后的危險因素。見表3。

表3 復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者不良預(yù)后的logistic多因素分析

因素βSEχ2值OR值(95%CI)P值骨髓漿細胞1 3580 6544 3233 114(0 417～0 785)0 038血肌酐0 9180 2423 3381 893(1 005～2 611)0 068ESR-1 5041 9420 6020 222(0 005～9 944)0 438骨病分級2 2570 67511 1171 296(0 030～0 394)0 000

3 討 論

目前多發(fā)性骨髓瘤(MM)的發(fā)病機理還不十分明確，大部分MM患者在疾病早期并無明顯癥狀，隨著骨髓瘤細胞對骨髓和骨髓外組織的浸潤和M蛋白的增多，MM患者在臨床上逐漸表現(xiàn)出貧血、發(fā)熱感染、腎功能損害和骨痛等非特異性癥狀。MM患者確診后，通常采用常規(guī)化療進行治療，由于骨髓瘤細胞對化療的耐藥性，使得大多數(shù)MM患者治療后復(fù)發(fā)，并迅速發(fā)展成終末期，此時MM患者的化療效果不僅差，且反應(yīng)期也很短。因此，尋找出影響復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的不良因素，從而進行更為積極和有針對性的治療措施，對延緩MM患者的復(fù)發(fā)，提高MM患者的生存時間具有重要意義。

本研究中發(fā)現(xiàn)了骨髓漿細胞的比例不僅影響了復(fù)發(fā)MM患者的中位生存期(P<0.05)，還是影響復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立因素(P<0.05)。骨髓漿細胞作為診斷MM的必要條件之一，其數(shù)量較高不僅意味著骨髓瘤細胞更易出現(xiàn)髓外侵犯和耐藥性，也對患者機體免疫和骨髓正常的造血功能產(chǎn)生較大影響，降低了患者機體免疫監(jiān)視和抗感染的能力。有研究也證實了骨髓漿細胞的比例和成熟度與MM患者的預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。本研究中還發(fā)現(xiàn)了骨病分級不僅顯著影響復(fù)發(fā)MM患者的生存期(P<0.05)，還顯著影響了復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后(P<0.05)，這與有關(guān)的研究結(jié)論一致[9-10]。由于復(fù)發(fā)MM患者大部分處于Ⅲ期，此時MM患者的腫瘤負荷已處于較高水平，骨髓瘤細胞在吸收增加破骨細胞破骨性的同時，還明顯抑制了成骨細胞活性，破壞了破骨和成骨的平衡，不僅造成了MM患者的骨骼疼痛，還導(dǎo)致了MM患者出現(xiàn)溶骨性損害的高發(fā)病率，使得復(fù)發(fā)MM患者的病情越來越嚴重、生存質(zhì)量也越來越差。本研究中發(fā)現(xiàn)HGB、ALB、血肌酐和ESR指標(biāo)雖然對復(fù)發(fā)MM患者的生存期具有顯著意義(P<0.05)，但不是影響復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立因素。雖然骨髓瘤細胞會影響紅細胞增生和抑制白蛋白的合成[11-12]，但是MM患者復(fù)發(fā)時，大多數(shù)患者均處于DS分期中的Ⅲ期，可能已經(jīng)處于營養(yǎng)不良的狀態(tài)，出現(xiàn)了一定程度的貧血和低蛋白血癥，因此對復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后的影響并無顯著性差異(P>0.05)。血肌酐的升高雖然使MM患者出現(xiàn)腎臟損害的概率較大，但是由于復(fù)發(fā)MM患者此時的腎功能已經(jīng)出現(xiàn)了較為明顯損害，甚至腎衰竭，因此血肌酐也不是復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立因素(P>0.05)。此外，由于影響ESR的因素多種多樣，使得其不能成為影響復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立指標(biāo)(P>0.05)。

本研究中還發(fā)現(xiàn)了性別、年齡、血清鈣和治療方案既不是影響復(fù)發(fā)MM患者生存期的顯著因素(P>0.05)，也不是復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立因素(P>0.05)。雖然麥玉潔[13]等在回顧性分析MM患者的臨床資料時發(fā)現(xiàn)MM患者年齡超過60歲是MM患者預(yù)后的獨立危險因素，這可能是由于本研究中樣本數(shù)量較少所致。對血清鈣而言，由于血清中總的鈣主要以離子鈣和結(jié)合鈣形式存在，而生化檢查中只是測定了與血清白蛋白結(jié)合的鈣，因此血清白蛋白的水平將影響血清鈣的濃度[14]，使得血清鈣不能完全反映復(fù)發(fā)MM患者的預(yù)后。此外，本研究中的治療方案對復(fù)發(fā)MM患者的生存期并無顯著差異(P>0.05)，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[15-16]。

綜上所述，骨髓漿細胞和骨病分級是影響復(fù)發(fā)MM患者預(yù)后的獨立因素。但是由于MM的發(fā)病機理復(fù)雜、影響因素眾多，而本研究的樣本量較少，且未對復(fù)發(fā)MM患者的生存現(xiàn)狀進行分析，因此還有待進一步擴大樣本量、進行連續(xù)性病例研究證實。

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(本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東)

Analysis of prognostic factors of patients with multiple myeloma recrudescence

QU Min

(DepartmentofHematological-oncology,GeneralHospitalofPanzhihuaIronandSteelGroup，Panzhihua617023，Sichuan，China)

Objective To investigate the prognostic factors of patients with multiple myeloma recrudescence. Methods 48 patients with recurrent multiple myeloma were selected in the hospital, and the clinical data of patients were collected after patients were admitted, such as gender, age,etal. After the different treatment, laboratory and imaging examination results were also collected, and the overall survival of patients were calculated. Results Hemoglobin, serum albumin, bone marrow plasma cells, serum creatinine, ESR and bone disease classification were closely related with the prognosis of patients with recurrence multiple myeloma, and the difference was statistically significant (P<0.05). In the logistic multivariate regression analysis of prognostic factors in patients with recurrence multiple myeloma, bone marrow plasma cells and bone disease classification were the independent prognostic factors of patients with recurrence multiple myeloma. Conclusion Bone marrow plasma cells and bone disease classification are the independent prognostic factors of patients with recurrence multiple myeloma.

Multiple myeloma; Recurrence; Bone marrow plasma cells; Bone disease classification; Prognosis

617023攀枝花，攀鋼集團總醫(yī)院血液腫瘤科

屈 敏.復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后因素分析[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(4):376-379.

R733.3

A

1672-271X(2017)04-0376-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.04.011

2017-01-26;

2017-03-20)