-，談力欣，許樟榮

(1.新西蘭米德摩爾醫(yī)院 內(nèi)分泌和糖尿病科，新西蘭 奧克蘭 2140；2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病康復(fù)國際部，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

非酒精性脂肪性肝病與糖尿病

BrandonOrr-Walker1，談力欣2，許樟榮3

(1.新西蘭米德摩爾醫(yī)院 內(nèi)分泌和糖尿病科，新西蘭 奧克蘭 2140；2.石家莊市第二醫(yī)院 糖尿病康復(fù)國際部，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫(yī)院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是從簡單的脂肪變性(又名非酒精性脂肪肝)發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化、肝癌的一系列疾病譜。NAFLD反映了疾病嚴重程度的頻譜性改變，它并非單一的代謝紊亂。本文從NAFLD的定義著手，講述了肝脂肪變性的評估和量化，NAFLD的流行病學(xué)和發(fā)病機制，以及與NAFLD相關(guān)的內(nèi)分泌代謝紊亂。飲食和腸道菌群可促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展?；诹餍胁W(xué)、飲食習(xí)慣和肥胖等相關(guān)因素，糖尿病與NAFLD之間關(guān)系密切，二者形成了惡性循環(huán)。飲食及藥物干預(yù)可在一定程度上緩解NAFLD與糖尿病的發(fā)生及發(fā)展。

脂肪肝，非酒精性；肝炎，非酒精性；糖尿病；飲食；腸道菌群

BrandonOrr-Walker，新西蘭米德摩爾醫(yī)院高級內(nèi)分泌專家，內(nèi)分泌和糖尿病科主任。新西蘭衛(wèi)生委員會和衛(wèi)生部高級顧問，新西蘭糖尿病聯(lián)合會主席。Email:brandad3@hotmail.com

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指肝臟脂肪變性>5%，并非由于過量酒精的攝入(過量酒精攝入是指男性每周飲酒量超過21標(biāo)準(zhǔn)杯，而女性每周飲酒量超過14標(biāo)準(zhǔn)杯)或其他特定因素(其他特定因素包括病毒感染、自身免疫、鐵劑過量、威爾遜病等)造成。NAFLD包括了簡單的脂肪變性，也可以稱之為非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的這樣一個疾病譜。

NASH這個名詞是由路德維希在1980年隨訪觀察了一些肥胖女性患者后提出的。這些患者的肝臟活檢顯示出具有酒精性脂肪肝的表現(xiàn)而沒有過量酒精攝入的病史。NASH的特征在于肝臟病理結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了氣球樣變性壞死、輕度炎癥以及可能存在的纖維化。

因此，NAFLD是一個疾病譜，并非單一代謝紊亂；肥胖患者中胰島素抵抗更常見，非肥胖患者中不常見。NAFLD有兩種常見的類型，與遺傳相關(guān)的NAFLD和代謝性NAFLD。遺傳型NAFLD不包括“代謝性非酒精性脂肪肝”的肝外特征，如發(fā)生2型糖尿病風(fēng)險和與胰島素抵抗相關(guān)的早產(chǎn)兒心血管疾病的風(fēng)險。不過，遺傳型和代謝型NAFLD可能在同一個體中出現(xiàn)。

1 流行病學(xué)

NAFLD的患病率與肥胖和2型糖尿病相似，在過去的30年中顯著上升。NAFLD已成為預(yù)測未來20年內(nèi)肝臟相關(guān)的發(fā)病率和病死率的主要原因，也是近幾年內(nèi)肝移植的主要預(yù)測指標(biāo)[1]，同時也是偶然發(fā)現(xiàn)肝功異常的最常見原因[2]。

BrandonOrr-Walker教授介紹到，在美國，非酒精性脂肪肝的患病率在10%和35%，患病率的差異取決于調(diào)查的人口和用于診斷的方式。肝活檢可以明確NASH診斷，估計在美國NASH的患病率是2%～5%。NAFLD與代謝綜合征相關(guān)，是NASH最常見的原因，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)NAFLD亦與其他疾病相關(guān)(例如，威爾遜病，脂質(zhì)代謝紊亂等)。

同時，NAFLD不是西方國家獨有的疾病，其在發(fā)展中國家也普遍存在。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，在發(fā)展中國家，NAFLD的患病率在6%～35%，中位數(shù)為20%[3]。大多數(shù)研究表明，NAFLD通常與代謝綜合征有關(guān)，但亞洲國家的研究也報告了非肥胖人群中同樣存在NAFLD[4-7]。這就解釋了這樣一種現(xiàn)象，對于體重指數(shù)一致的人來說，亞洲人身體脂肪含量通常比西方人更高。

肝臟脂肪變性的量化分析： 當(dāng)肝臟組織甘油三酯(TG)含量超過5%時可發(fā)生肝臟脂肪變性；肝活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但易受樣本和觀察者間差異的影響，不適用于廣泛使用。無創(chuàng)的影像學(xué)檢查包括了超聲、MRI和磁共振成像可以對肝臟脂肪變性進行量化分析。而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的檢測在臨床上既不敏感也不特異。

2 發(fā)病機制

脂肪組織能夠“緩沖”進餐后所產(chǎn)生的高血脂狀態(tài)，但能力有限，所以肝臟和肌肉不得不暴露于過量的脂質(zhì)當(dāng)中。肝臟在膳食營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)中起重要作用，調(diào)節(jié)機體適應(yīng)從空腹到飽食狀態(tài)。肝臟脂肪的積累將導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生。因為當(dāng)脂肪酸的含量超過肝臟的清除(分泌或氧化)的能力，它們會以TG的形式儲存下來，而TG含量增加是NAFLD產(chǎn)生的先決條件。

長鏈脂肪酸(LCFA)的攝入及合成增加，TG以及脂蛋白攝入和再合成增加使肝細胞內(nèi)TG含量增加，載脂蛋白B100合成的水平降低、TG的動員減少、極低密度脂蛋白(VLDL)產(chǎn)生及釋放的減少等使肝細胞TG輸出減少，肝內(nèi)TG代謝失衡，從而導(dǎo)致肝細胞TG含量的激增[8]。分別闡述如下：

2.1 肥胖 肥胖患者體內(nèi)甘油和長鏈脂肪酸的增加，TG含量增多，進而導(dǎo)致細胞特異性脂毒性。調(diào)節(jié)脂肪細胞LCFA的攝取機制復(fù)雜，尚未完全明了，可能在肥胖中發(fā)揮重要作用。

2.2 胰島素抵抗(IR)NAFLD的進展幾乎都與IR有關(guān)。IR抑制脂肪細胞激素敏感性酯酶使LCFA輸出增加。肝細胞內(nèi)LCFA氧化產(chǎn)生活性氧(ROS)損傷肝細胞[8]。

2.3 二次打擊學(xué)說Day等[9]在1998年首次描述了“二次打擊學(xué)說”。第一次打擊是指肝細胞內(nèi)TG和游離脂肪酸(FFA)的積累。FFA被運送至全身并在線粒體中進行β-氧化，或者以TG的形式儲存。儲存在肝臟中的TG主要來自白色脂肪組織的脂解，其次來自膳食脂質(zhì)的攝入和脂質(zhì)的從頭合成。一旦平衡打破，F(xiàn)FA過量積累會導(dǎo)致肝臟IR。一旦肝脂肪變性成立，就會發(fā)生“第二次打擊”，包括炎癥、線粒體功能障礙、由活性氧簇引起的氧化應(yīng)激等，脂質(zhì)氧化和脂肪因子的產(chǎn)生導(dǎo)致肝細胞損傷和纖維化。

2.4NAFLD、NASH、原發(fā)性肝癌(HCC)的病理機制[10]隨著食物的攝入和循環(huán)中胰島素水平的增加，小的健康脂肪細胞吸收脂質(zhì)增加。脂肪細胞還分泌脂聯(lián)素，可以增加胰島素敏感性和脂肪酸的氧化，同時抑制脂肪組織的新生。肥胖患者體內(nèi)脂肪細胞腫脹和去分化，釋放的脂聯(lián)素水平降低。此時巨噬細胞浸潤，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。脂解作用增強產(chǎn)生脂肪酸，促進內(nèi)臟脂肪組織中TG的積累，這與胰島素的敏感性降低或IR的產(chǎn)生有關(guān)。IR和增加的FFA引起脂肪變性，促進轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)和糖調(diào)節(jié)蛋白(chrebp1)的產(chǎn)生。脂肪肝是一種良性疾病，但過量的FAA的存在，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，促進肝組織損傷和炎癥反應(yīng)發(fā)生即NASH。在持續(xù)炎癥和ROS產(chǎn)生過多的情況下，形成了DNA損傷、導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生。

2.5 遺傳因素 全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)[11]提示了與NAFLD相關(guān)的一些基因或基因產(chǎn)物在細胞內(nèi)的定位。葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GCKR)結(jié)合并抑制葡萄糖激酶(GK)進入細胞核，從而降低6-磷酸葡萄糖的磷酸化。GCKR的缺失促進TG合成和肝臟脂肪變性。蛋白磷酸酶1(ppp1r3b)促進肝糖原合成，抑制糖原分解為葡萄糖磷酸化，促進TG的合成和肝脂肪變性；PNPLA3存在于脂滴，但其確切的功能仍有爭論?？缒さ鞍?(tm6sf2)在核周干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，導(dǎo)致VLDL的分泌增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)TG積累和肝脂肪變性。Tribbles1同源物(TRIB1)抑制從頭合成，其缺失可促進產(chǎn)生過量脂肪酸、TG，最終導(dǎo)致了脂肪肝的形成。

2.6 其他內(nèi)分泌疾病 包括了下丘腦-垂體激素異常、甲狀腺功能降低、IR、2型糖尿病、腸道菌群失調(diào)、卵巢及睪丸激素失調(diào)、脂肪組織分泌的脂聯(lián)素水平降低、腎上腺激素失調(diào)如糖皮質(zhì)激素、雄激素水平升高、RAAS系統(tǒng)激活等[9]。

2.7 腸道菌群 腸道菌群失調(diào)可以從以下5個方面促進NAFLD的發(fā)生[12]：腸道黏膜通道性增加，脂多糖(LPS)升高和其他細菌產(chǎn)物到達肝臟、膽堿代謝異常、毒性產(chǎn)物增加、膽汁酸代謝異常、能量代謝異常如脂肪酸水平增高。

2.8 膳食脂肪與肝臟TG關(guān)于飲食習(xí)慣的問卷調(diào)查，其中以進餐頻率為基礎(chǔ)；膳食脂肪攝入量的增加與脂肪肝的風(fēng)險有關(guān)，因為高脂肪的飲食往往是高熱量的飲食[13]。酒精攝入亦與肝臟脂肪變性有關(guān)[14]。多項研究表明，高脂肪飲食、高碳水化合物及高果糖、高葡萄糖飲食、以及高糖指數(shù)飲食均能促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展[15]。

3 糖尿病與NAFLD

基于流行病學(xué)、飲食習(xí)慣和肥胖等相關(guān)因素，糖尿病與NAFLD之間關(guān)系密切，二者形成了惡性循環(huán)[16]。

NAFLD患者中2型糖尿病風(fēng)險增高(即使ALT在正常范圍內(nèi))[17]；NASH患者中有20%～70%發(fā)現(xiàn)有糖耐量異?；?型糖尿病[18-19]。而NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增高2～5倍[20]。2型糖尿病患者中有30%～70%發(fā)生NAFLD[21-22]。體重指數(shù)升高和IR程度為NAFLD發(fā)生及進展的高危因素。

4 NAFLD的自然轉(zhuǎn)歸

包括了肝內(nèi)以及肝外的結(jié)局。

在肥胖、飲食過量及遺傳等因素作用下，發(fā)展為NAFLD可能性為25%～45%。而NAFLD的患者有25%～30%的可能發(fā)展為NASH。NASH患者在糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、體重增加、急性炎癥活動等狀態(tài)下，有20%可轉(zhuǎn)化為肝硬化，而肝硬化患者有4%可能性發(fā)展為肝癌。NASH也可直接發(fā)展為HCC，具體機制及比例不詳[15]。

肝纖維化進展的危險因素包括糖尿病、炎癥與代謝綜合征(IR、高血壓、高脂、高腰圍)[23]。一旦發(fā)展為纖維化，肝癌的發(fā)生率就很常見。一項超過7年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)肝癌概率增加10%[24]。肝癌也可以在沒有NASH的患者中出現(xiàn)，這多與多種代謝危險因素有關(guān)，主要是肥胖與2型糖尿病。一項長達15年之久的隨訪研究結(jié)果顯示：NASH患者病死率為7.3%，而肝臟脂肪變性的病死率不到1%[24]。

NAFLD的肝外結(jié)局，包括了心血管疾病和癌癥。進展性肝硬化患者增加了心血管疾病的病死率(風(fēng)險比是2.7～3.5)[25]。Framingham心臟研究[26](始于1948年)是通過CT掃描檢查顯示NAFLD的狀態(tài)，在校正年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、絕經(jīng)狀態(tài)、腰圍等多種因素后，高血糖、空腹血糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病、IR、TG的增高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、高血壓、代謝綜合征等均為其發(fā)生肝外結(jié)局的高危因素。

5 飲食干預(yù)與非酒精性脂肪肝

飲食中能量是影響肝臟脂肪含量最重要的因素。

5.1 低熱量飲食(每天1 000kcal及以下，1kcal=4.1868J) 低熱量飲食可使肝臟脂肪減少(30%或更多)，甚至在短期內(nèi)(1周內(nèi))，體重明顯減輕。生酮低熱量飲食在2周內(nèi)可減少肝臟脂肪含量或糖原含量，長期觀察來看，兩者能量消耗相差不多[27-28]。

5.2 高熱量飲食 高脂肪飲食(脂肪比例占到了60%總能量)增加肝臟脂肪含量，高果糖飲食使這種情況加劇[29]。如果熱量攝入加倍在3天內(nèi)即可增加肝臟脂肪含量[30]。

5.3 等熱量飲食 有3項研究比較低脂肪高膽固醇與低膽固醇高脂肪的研究：低脂肪高碳水化合物減少肝臟脂肪含量，而高脂肪低碳水化合物飲食增加肝臟脂肪含量[13，27]。由于低膽固醇飲食本身與肝臟脂肪的減少有關(guān)，因此飲食中的高脂肪是肝臟脂肪積累的原因。2項研究比較了特定類別的膳食脂肪，富含高不飽和脂肪酸飲食可減少肝臟脂肪，富含飽和脂肪的飲食升高肝臟脂肪含量[31-32]。

總結(jié)：等熱量飲食中低脂肪高碳水化合物飲食肝臟脂肪含量相對于高脂肪低碳水化合物飲食更低。等熱量飲食中脂肪類別不同肝臟脂肪含量不同，飲食中飽和脂肪酸含量越低、多不飽和脂肪酸含量越高肝臟脂肪含量越低。低熱量飲食中不管脂肪含量與碳水化合物比例怎樣均能降低肝臟脂肪含量。高熱量飲食均能增加肝臟脂肪含量，其中飽和脂肪酸含量越高、多不飽和脂肪酸含量越低越能增加肝臟脂肪含量[27]。

關(guān)于一些微量營養(yǎng)素例如咖啡因、歐米加3FA、橄欖油、維生素E、維生素C等與NAFLD之間的循證依據(jù)不足，尚無明確的推薦意見。

6 2型糖尿病與NAFLD之間的藥物研究

6.1 噻唑烷二酮類藥物 可以減少肝臟脂肪含量。與安慰劑相比，可以降低ALT水平；與二甲雙胍相比，可以降低肝臟脂肪變性評分[33]。

6.2GLP-1受體激動劑 艾塞那肽+吡格列酮與吡格列酮單用相比在降低肝臟脂肪含量與ALT水平方面前者更顯著(糖化血紅蛋白沒有進一步的降低)，利拉魯肽與格列美脲相比前者更能降低肝臟脂肪含量與ALT水平(糖化血紅蛋白沒有進一步的降低)[34]。

6.3DPP-4抑制劑 減少肝臟氣泡樣變性和NASH評分，降低了ALT的水平(無HbA1c改善)[33]。

6.4SGLT-2 抑制劑 達格列凈與安慰劑相比，盡管改善了體重和糖化血紅蛋白水平，降低了皮下和內(nèi)臟脂肪含量，肝臟脂肪含量未見明顯改變[34]。

6.5 胰島素 胰島素與艾塞那肽及吡格列酮相比均能降低肝臟脂肪含量。艾塞那肽在更大程度上降低ALT，其體重減輕的作用更加明顯；組間比較胰島素抵抗指標(biāo)無明顯差異；胰島素加二甲雙胍或二甲雙胍基礎(chǔ)上加用胰島素可以降低肝臟脂肪含量(HFC)和ALT[33]。

7 總結(jié)

7.1 目前已經(jīng)研究了多種治療NAFLD的治療方法。目前為止，減肥是唯一有足夠證據(jù)表明有益和安全的治療方法。

7.2 通過生活方式改變或減肥手術(shù)減輕體重，與NAFLD患者的組織學(xué)改善有關(guān)。大多數(shù)患者的合理目標(biāo)是每周減0.5～1kg。

7.3 包括NAFLD在內(nèi)的慢性肝病患者如果尚未免疫，需要接種甲型和乙型肝炎疫苗、肺炎球菌疫苗等接種。

7.4NAFLD患者應(yīng)避免飲酒。關(guān)于NAFLD患者輕度或中度飲酒的風(fēng)險和益處的結(jié)論尚未明確。

7.5 患有NAFLD的患者心血管疾病的風(fēng)險增加。NAFLD患者的管理包括優(yōu)化糖尿病患者血糖控制和治療高脂血癥。他汀類藥物治療在NAFLD患者中已被證明是安全的。

7.6 維生素E用于沒有糖尿病或冠狀動脈疾病的晚期纖維化患者。在沒有糖尿病的患者中使用高達800U/d的維生素E的益處證據(jù)不足，但是一些觀察性研究表明，使用更高劑量維生素E(800U/d)可能導(dǎo)致全因病死率增加。因此，我們通常會給予400U/d，雖然缺乏支持這種方法的數(shù)據(jù)。

7.7 不要使用噻唑烷二酮主要用于治療NASH。噻唑烷二酮改善NASH患者的組織學(xué)參數(shù)，但可能需要長期使用，其使用與嚴重不良事件(包括心力衰竭)有關(guān)。對于2型糖尿病患者使用噻唑烷二酮是合理的。

7.8 患有NASH相關(guān)性肝硬化的患者應(yīng)定期接受肝細胞癌篩查。

(根據(jù)新西蘭米德摩爾醫(yī)院內(nèi)分泌科主任BrandonOrr-Walker在石家莊市第四屆國際糖尿病論壇上的演講整理)

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Non-alcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus

BrandonOrr-Walker1，TanLixin2，XuZhangrong3

1.HeadEndocrinologyandDiabetes，MiddlemoreHospital，Auckland2140，NewZealand；2.InternationalDepartmentofDiabetesRehabilitation，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter，306HospitalofPLA，Beijing100101，China

TanLixin，Email:tantan996@126.com

Non-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD)isaspectrumofdisordersrangingfromsimplesteatosis(non-alcoholicfattyliver，NAFL)tonon-alcoholicsteatohepatitis(NASH)，cirrhosisandcancer.Asaspectrumofseverity，NAFLDisnotasinglemetabolicdisorder.ThisarticlebeginswiththedefinitionofNAFLD，describestheassessmentandquantificationofhepaticsteatosis，theepidemiologyandpathogenesisofNAFLD，andtheendocrineandmetabolicdisordersassociatedwithNAFLD.DietandintestinalfloracanpromotetheoccurrenceanddevelopmentofNAFLD.Basedonepidemiology，dietaryhabitsandobesityandotherrelatedfactors，diabetesandNAFLDarecloselyrelated.Furthermore，thetwohaveformedaviciouscircle.Tosomeextent，dietanddruginterventioncanalleviatetheincidenceanddevelopmentofNAFLDanddiabetesmellitus.

fattyliver，non-alcoholic；hepatitis，non-alcoholicsteatohepatitis；diabetesmellitus;diet；intestinalflora

談力欣，Email:tantan996@126.com

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1004-583X(2017)08-0649-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.002

2017-08-02 編輯:張衛(wèi)國