尹衛(wèi)華，夏紅梅，江健，盛建文，鐘谷平，熊超亮

(宜春市人民醫(yī)院暨宜春學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，江西 宜春 330006)

艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔灌注對(duì)老年癌性腹腔積液患者免疫功能的影響

尹衛(wèi)華，夏紅梅*，江健，盛建文，鐘谷平，熊超亮

(宜春市人民醫(yī)院暨宜春學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，江西 宜春 330006)

目的：觀察艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔內(nèi)灌注治療老年癌性腹腔積液的臨床療效及其對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響。方法：選擇2010年5月—2014年5月癌性腹腔積液老年患者80 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。觀察組為艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔內(nèi)灌注，對(duì)照組為多西他賽腹腔灌注，觀察兩組臨床療效、不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量的改善；采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞(NK)值。結(jié)果：觀察組腹腔積液消退有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.021)，不良反應(yīng)低于對(duì)照組(P=0.043)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組外周血中T淋巴細(xì)胞治療后明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組多西他賽灌注中T淋巴細(xì)胞治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)；觀察組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P=0.016)。結(jié)論：艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔灌注可有效控制癌性腹腔積液，提高老年患者免疫功能和生存時(shí)間，同時(shí)毒副作用明顯減少。

艾迪注射液；多西他賽；腹腔灌注；癌性腹腔積液；免疫功能

癌性腹腔積液是老年晚期腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，常引起不同程度壓迫癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，治療難，預(yù)后差[1]。老年患者一般狀態(tài)較差，年老體弱，免疫力低下，常因體內(nèi)白蛋白丟失，免疫功能減弱，全身狀況加劇惡化，生存期明顯縮短[2]。因此，消除癌性腹腔積液和提高免疫力是改善老年患者生活質(zhì)量的重要方法。多西他賽是高效抗腫瘤藥，廣泛運(yùn)用于晚期腫瘤的治療，能迅速抑制腹腔癌細(xì)胞增殖，對(duì)消除腹腔積液起到關(guān)鍵作用。老年癌性腹腔積液患者難以耐受靜脈化療。雖然腹腔灌注局部用藥，全身不良反應(yīng)相對(duì)減少，但仍會(huì)抑制機(jī)體免疫功能。艾迪注射液是具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、減少化療不良反應(yīng)等多項(xiàng)功能的中藥[3]。本研究采用艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔灌注治療癌性腹腔積液，獲得良好的臨床療效；同時(shí)，探討老年癌性腹腔積液患者免疫功能變化，以期為研究老年癌性腹腔積液的基礎(chǔ)和臨床提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年5月—2014年5月腫瘤伴有腹腔積液的老年患者80 例，經(jīng)CT、B超檢查證實(shí)為非包裹性腹腔積液者，腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)證實(shí)為癌性腹腔積液。80 例中男46 例，女34 例，年齡65～79 歲；卡氏(KPS)評(píng)分60 分以上，預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上；胃癌36 例，卵巢癌24 例，前列腺癌7 例，乳腺癌8 例，肺癌5 例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。觀察組男22 例，女18 例，年齡65～79 歲；對(duì)照組男24 例，女16 例，年齡65～77 歲；同時(shí)選擇健康人群40 例作為健康對(duì)照，男21 例，女19 例，年齡65～80 歲，均為我院體檢中心經(jīng)健康體檢合格的正常者，無(wú)心、肺、肝、腎等重要臟器疾患，血糖、血脂、肝、腎功能以及腫瘤標(biāo)志物(如CEA、CA125、CA153等)檢測(cè)指標(biāo)均正常，無(wú)家屬腫瘤病史。三組性別和年齡經(jīng)χ2檢驗(yàn)(χ2=1.591，P=0.451)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1～5年，全部患者隨訪截止時(shí)間為2015年8月30日，隨訪率100%，資料記錄完整。艾迪注射液由貴州益佰公司提供，多西他賽購(gòu)自恒瑞醫(yī)藥有限公司，試劑為FITC標(biāo)記的鼠抗人CD3、CD4、CD8、CD16(檢測(cè)NK細(xì)胞)抗體，所有試劑均購(gòu)自晶美公司。采用FACSCalibur流式細(xì)胞儀(BD公司)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均按常規(guī)化驗(yàn)血常規(guī)、生化，并行血凝分析及心電圖檢查等。4 周內(nèi)未行化療及局部治療，治療前腹部超聲證實(shí)腹腔積液量最大深度在60 mm以上。無(wú)治療禁忌者給予腹腔閉式引流術(shù)，腹腔排液最多不超過(guò)3 000 mL(首次排液不超過(guò)1 000 mL并送檢脫落細(xì)胞學(xué)檢查)，排液后腹腔灌注。觀察組：生理鹽水500 mL+艾迪注射液100 mL+多西他賽20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg；對(duì)照組：生理鹽水500 mL+多西他賽20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg。灌注后患者每15 min變換體位，共60 min，觀察患者不良反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等，治療72 h后，經(jīng)腹腔閉式引流腹腔積液，復(fù)查B超證實(shí)腹腔積液排干凈，腹腔灌注治療，腹腔灌注前常規(guī)應(yīng)用地塞米松、異丙嗪、西咪替丁預(yù)防過(guò)敏以及受體止吐藥對(duì)癥支持處理。每1 個(gè)周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及B超監(jiān)測(cè)腹腔積液，每?jī)芍芷跒? 個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)估

B超測(cè)定腹腔積液控制情況。按照WHO腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：腹腔積液完全消失，維持4 周以上，CT評(píng)估未見(jiàn)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：腹腔積液消退≥50%，持續(xù)>1 個(gè)月，且CT評(píng)估未見(jiàn)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化(SD)：腹腔積液消退<50%，但>25%，持續(xù)1 個(gè)月以上；進(jìn)展(PD)：腹腔積液增大>25%或無(wú)變化[1]。完全緩解+部分緩解為有效。毒副作用按WHO規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ級(jí)，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)和肝、腎功能及心電圖等。生存質(zhì)量：按美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組的卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，記錄癥狀、體征變化情況，KPS評(píng)分增加10 分以上者為改善，治療前后無(wú)變化者為穩(wěn)定，治療后比治療前減少10 分以上者為進(jìn)展，治療期間每周觀察記錄2 次。免疫功能的檢測(cè)：分別在治療前1 d和1 個(gè)療程結(jié)束后，空腹采集外周血，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群和NK值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià)

療程結(jié)束1 個(gè)月后，觀察組完全緩解與部分緩解者30 例，有效率為75.0%；對(duì)照組完全緩解與部分緩解者13 例，有效率為32.5%，觀察組腹腔積液消退優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.343，P=0.021)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組治療效果比較 例

2.2 兩組生活質(zhì)量的改善情況

觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.228，P=0.022)(見(jiàn)表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

血液學(xué)毒性：以白細(xì)胞減少為主，少數(shù)血小板下降，血紅蛋白下降不明顯，表現(xiàn)為Ⅰ-Ⅱ骨髓抑制；胃腸道反應(yīng)：厭食、腹脹、惡心，少數(shù)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等臨床表現(xiàn)；肝功能異常均以肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降、膽紅素異常為主。兩組發(fā)熱、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)比較，觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.083，P=0.043)(見(jiàn)表3)。

表2 兩組生活質(zhì)量改善情況比較 例

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較 例

2.4 免疫功能的檢測(cè)

觀察組外周血中自然殺傷細(xì)胞(NK)、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治療后明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組單藥多西他賽灌注中NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 腹腔灌注后對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響

2.5 生存分析

觀察組老年癌性腹腔積液患者生存時(shí)間為(14.55±0.78) 個(gè)月，對(duì)照組老年患者生存時(shí)間為(12.90±0.78) 個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)(見(jiàn)圖1)。

3 討 論

癌性腹腔積液是老年腫瘤患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，老年人體弱多病，體內(nèi)蛋白丟失，免疫功能極差，嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡[1-2]。盡管有許多治療癌性腹腔積液的方法，如全身化療、腹腔灌注化療、腹部局部熱療等，目前沒(méi)有文獻(xiàn)證實(shí)有特效方法能夠控制癌性腹腔積液。提高機(jī)體免疫力、改善生活質(zhì)量和抗腫瘤同等重要。如何控制腹腔積液、提高機(jī)體免疫力和改善生活質(zhì)量，目前成為治療老年癌性腹腔積液一個(gè)重要的課題。多西他賽是一種廣譜高效抗癌藥物，能迅速抑制腹腔腫瘤，消除腹腔積液，為臨床治療提供空間。然而，多西他賽有毒副反應(yīng)大、骨髓抑制嚴(yán)重、白細(xì)胞減少以及惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)，導(dǎo)致免疫功能下降。老年癌性腹腔積液患者難以耐受。鑒于化療藥毒副作用大，本研究組采取有效措施，減少不良反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤力度，提高機(jī)體免疫力。第一，局部治療即腹腔灌注化療。多西他賽為高分子化合物，非水溶性，不易血管吸收，全身不良反應(yīng)相對(duì)減少。此外，腹腔內(nèi)給藥可使藥物聚集，腹腔腫瘤部位藥物濃度增強(qiáng)數(shù)倍(至少2 倍以上)，殺死癌細(xì)胞的能力增加數(shù)倍[4]；保證長(zhǎng)時(shí)間與癌細(xì)胞接觸，通過(guò)細(xì)胞的脂質(zhì)膜障壁而被動(dòng)滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其作用機(jī)制是通過(guò)導(dǎo)管素聚合，促進(jìn)微管二聚體成超穩(wěn)微管，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂；還能高效促進(jìn)Bcl-2氨基酸磷酸化，抑制Bcl-2基因的抗凋亡作用，大量殺死癌細(xì)胞，從而減少癌性腹腔積液的產(chǎn)生[5-7]。但從文獻(xiàn)以及本研究發(fā)現(xiàn)，腹腔灌注多西他賽仍存在骨髓抑制、發(fā)熱、腹痛等不良反應(yīng)[4]。第二，運(yùn)用中醫(yī)藥治療。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥不良反應(yīng)小，具有扶正功效，能有效降低化療毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。艾迪注射液具有抗腫瘤和提高免疫力的雙向功能。本課題組發(fā)現(xiàn)艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔灌注治療癌性腹腔積液達(dá)到標(biāo)本兼治目的。觀察組控制腹腔積液有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)如發(fā)熱、嘔吐、腹痛等少于對(duì)照組，說(shuō)明艾迪注射液與多西他賽具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療優(yōu)于單藥多西他賽，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾迪注射液是從人參、黃芪、刺五加、斑蝥等中藥中精制提取而成的新型提高機(jī)體免疫力和抗腫瘤雙相功能的中藥制劑，廣泛用于臨床晚期癌癥患者的治療[8]。人參皂苷Rhl、Rgl提高淋巴細(xì)胞抗原提呈能力，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(INF-γ)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的活性；黃芪多糖能提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、IL-2抗癌活性，與人參皂苷具有協(xié)同作用，明顯提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力；刺五加能提高機(jī)體免疫力，升高白細(xì)胞，減少化療藥對(duì)骨髓的抑制[9-11]；去甲斑蝥素能抑制腫瘤細(xì)胞合成代謝過(guò)程，抑制或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有抗癌而不產(chǎn)生骨髓抑制的特點(diǎn)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液明顯提高外周血淋巴細(xì)胞，改善老年患者細(xì)胞免疫功能，減少多西他賽不良反應(yīng)，協(xié)同多西他賽抗腫瘤，達(dá)到減毒增效的療效。觀察組生存時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。總之，艾迪注射液具有清熱解毒、消瘀散結(jié)的功效，與多西他賽配合，可減少化療藥的毒副反應(yīng)；同時(shí)提高老年患者免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，加速腹腔積液消退，鞏固療效，兩者達(dá)到相輔相成的作用。艾迪注射液聯(lián)合多西他賽腹腔灌注可有效地控制癌性腹腔積液，改善老年患者的生活質(zhì)量，無(wú)明顯不良反應(yīng)，易被患者接受，尤其適用于不能耐受全身化療的老年患者。但是，艾迪注射液聯(lián)合多西他賽消除癌性腹腔積液的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

圖1 老年癌性腹腔積液患者生存分析

[1]袁莉，孫韜，周琴，等.華蟾素注射液腹腔灌注治療惡性腹水102 例的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11(22):54-59.

[2]王薇，李燕，張燕，等.240 例老年腫瘤患者綜合健康狀況調(diào)查分析[J].中國(guó)腫瘤，2013，5(28):662-666.

[3]嚴(yán)虹霞，楊廣文，王志海，等.艾迪注射液聯(lián)合化療對(duì)食管癌患者免疫功能的影響[J].中成藥，2013，35(1):33-36.

[4]MIYAMOTO K，SHIMADA T，SAWAMOTO K，et al.Disposition kinetics of taxanes in peritoneal dissemination[J].Gastroenterol Res Pract，2012，2012：963403.

[5]CALABRO F，STERNBERG C N.Current indications for chemotherapy in prostate cancer patients[J].Eur Urol，2007，51(1):17-26.

[6]PETRYLAK D P，TANGEN C M，HUSSAIN M H，et al.Doxcetal and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med 2004，351(15):1513-1520.

[7]HE Q S，LI J L，YIN W H，et al.Low-dose paclitaxel enhanced the antitumor efficacy of GM-CSF surface modified whole tumor cell vaccine in prostate cancer model[J].Cancer Immunol Immunother，2011，60(5)：715-730.

[8]龔享文，楊欽河，王曉梅，等.艾迪注射液聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌隨機(jī)對(duì)照的Meta分析[J].中華中醫(yī)藥雜志(原中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào))，2013，5(28):1627-1631.

[9]陳俊丞.艾迪注射液治療老年慢性白血病的臨床觀察[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2013，23(6):647-649.

[10]莫艷艷.艾迪注射液聯(lián)合多西他賽和順鉑治療非小細(xì)胞肺癌[J].河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，33(4):277-278.

[11]高羽，李志民，霍偉，等.艾迪注射液聯(lián)合多西他賽及奈達(dá)鉑方案化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥應(yīng)用，2016，10(4):148-150.

Study on the effect about immunity of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection

YIN Weihua，XIA Hongmei，JIANG Jian，SHENG Jianwen，ZHONG Guping，XIONG Chaoliang

(The People′s Hospital of Yichun City in Jiangxi Province and Clinical Medicine School of Yichun University，Yi chun 336000，China)

Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reaction and immunity of malignant ascites of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection.Methods: To collect 80 patients diagnosed with malignant cancer belly water from May 2010 to May 2014，we randomly divided into two groups: therapeutic group and control group.The patients in therapeutic group were treated with docetaxel plus aidi injection，while the patients in control group were treated with docetaxel.To compare the clinical effects and the levels of T cells subset and NK cell tested by flow cytometry of two groups.Results:The treatment group were significantly higer reducing belly water in patients treated with docetaxel plus aidi injection compared with that in controls(P=0.021)，And adverse reaction of the patients treated with docetaxel plus aidi injection is less than the controls(P=0.043)；T lymphcytes proliferation were signicantly increase in the treatment group after treatment，but there was no sigmificantly change in the controls，the treatment group lived longer than those of the control (P= 0.016).Conclusion: The docetaxel in plus the aidi injection treatment can control the cancer belly water effectively，improve the quality of life of old folks，and alleviate the poison side effect of the chemotherapy medicine，which can be served as a highly effective safe and convenient procedure in clinical oncology.

aidi injection；docetaxel；intraperitoneal perfusion；malignant ascites；immunity

1671-8631(2017)08-0573-04

R442.5

B

2016-11-04

(本文編輯：張紅)

尹衛(wèi)華(1976— )，男，江西省吉安市人，博士學(xué)位，副主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤免疫。

*本文通訊作者：夏紅梅