邵玉鳳， 韓漫夫， 任力杰， 陳 婷

聯(lián)合MRS及CTP觀察尤瑞克林治療大面積腦梗死的療效研究

邵玉鳳， 韓漫夫， 任力杰， 陳 婷

目的 聯(lián)合磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)分析及CT灌注成像(CT perfusion imaging，CTP)觀察尤瑞克林對(duì)大面積腦梗死患者的臨床療效。方法 將62例大面積腦梗死患者，隨機(jī)分為尤瑞克林治療組(試驗(yàn)組)和常規(guī)治療組(對(duì)照組)各31例；兩組患者均給予常規(guī)內(nèi)科處理(包括合并高血壓、糖尿病、心臟病等的一般藥物治療)，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療。采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)治療前及治療后14 d患者神經(jīng)功能缺損變化。采用Barthel 指數(shù)記分法評(píng)定日常生活活動(dòng)能力(ADL) 記錄患者治療前及治療后14 d、30 d、90 d的評(píng)分。用MRS分析患者治療前及治療后14 d腦梗死組織代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量。用CTP分析治療前及治療后14 d梗死區(qū)rCBF、rCBV、rTTP和rMTT指標(biāo)。結(jié)果 治療前兩組患者NIHSS評(píng)分、Barthel 指數(shù)、hs-CRP水平、MRS及CTR的各檢測(cè)指標(biāo)的差異無顯著性意義(P>0.05)；治療后，發(fā)現(xiàn)各組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)；但尤瑞克林組的改善幅度尤為顯著，兩組間差異均具有顯著性意義(P<0.05)。結(jié)論 尤瑞克林可明顯改善大面積腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，作用機(jī)制可能是通過改善梗死區(qū)的微循環(huán)和神經(jīng)細(xì)胞的代謝。

大面積腦梗死； 尤瑞克林； MRS； CTP

大面積腦梗死的病死率和致殘率極高，預(yù)后差。迄今國內(nèi)外用于治療急性大面積腦梗死的療效確切且安全的藥物非常有限。重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療雖然有效，但對(duì)時(shí)間窗要求嚴(yán)格。本研究聯(lián)合MRS及CTP觀察尤瑞克林在治療大面積腦梗死中的療效，分析其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年3 月～2016 年3月在我科住院治療，符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的大面積腦梗死患者共65例，其中1例治療無效因腦疝死亡，2例因腦疝轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行手術(shù)治療，實(shí)際入組62例。試驗(yàn)組(尤瑞克林組)：31例，男性17例，女性14例，年齡52～73歲，平均年齡(63.6±7.2)歲。對(duì)照組：31例，男性18例，女性13例，年齡49～71歲，平均年齡(61.8±8.3)歲 。兩組患者的基本資料及入組時(shí)的NIHSS評(píng)分和腦梗死的面積對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1) 。

表1 兩組間一般資料及危險(xiǎn)因素的比較(P>0.05)

1.2 大面積腦梗死的診斷及入組標(biāo)準(zhǔn) 全部選取頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的大面積腦梗死患者。按2005 年中國腦血管病防治指南腦卒中的分型，大面積腦梗死CT 分型是：(1)超過一個(gè)腦葉，橫斷面最大徑5 cm，并經(jīng)頭部CT和(或)MRI證實(shí)；(2)發(fā)病1 w以內(nèi)；(3)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS) 評(píng)分4～25分；(4)頭部CT或MRI排除腦出血. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)治療血壓≤90/60 mmHg或>200/110 mmHg；(2)近期患出血性疾病或有出血傾向者；(3)過敏體質(zhì)，對(duì)多種藥物有過敏史者；(4)既往有腦出血、腦腫瘤、腦外傷病變者。

1.3 方法 對(duì)照組患者：按照指南給予腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療，并根據(jù)患者病情需要，調(diào)控血壓，血糖，防治并發(fā)癥以及對(duì)癥支持治療。治療組：在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，選用0.15單位注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)0.15/支)溶解至 100 ml等滲鹽水，嚴(yán)格控制靜脈滴速為30～40滴/min，療程為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 采用NIHSS量表評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損變化，采用Barthel 指數(shù)記分法評(píng)定日常生活活動(dòng)能力(ADL)，記錄患者治療前及治療后14 d、30 d、90 d的NIHSS評(píng)分和BI指數(shù)。抽血化驗(yàn)治療前及治療后14 d患者血漿hs-CRP水平。所有患者均在治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī) 、肝功能、腎功能、血糖、血脂糖化血紅蛋白等檢查。對(duì)62例大面積腦梗死患者進(jìn)行常規(guī)磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)檢查，選取DWI高信號(hào)內(nèi)梗死核心區(qū)以及對(duì)側(cè)鏡像區(qū)為感興趣區(qū)，分析代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量，治療后14 d復(fù)查上述指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。對(duì)所有患者行灌注CT掃描，掃描范圍為梗死灶周圍直徑5cm的區(qū)域，后通過機(jī)器自帶的分析軟件測(cè)量梗死區(qū)域的rCBF、rCBV、rTTP和rMTT指標(biāo)，治療后14 d復(fù)查上述指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié) 果

2.1 兩組之間治療前后NIHSS評(píng)分的比較 見表2、圖1。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

試驗(yàn)組及對(duì)照組治療前NIHSS評(píng)分無顯著差異性。(P>0.05)；兩組各自治療前后比較NIHSS評(píng)分具有顯著性差異(P<0.05)；兩組治療后NIHSS評(píng)分具有顯著性差異(P<0.05)。(見圖1。)

圖1 兩組患者治療后NIHSS評(píng)分的差異(P<0.05)

2.2 兩組之間治療前、治療后14 d，30 d及90 d的BI指數(shù)(ADL評(píng)分)比較 見表3、圖2。

圖2 兩組治療前后BI指數(shù)的比較(P<0.01)

2.3 兩組治療前后CT灌注成像相關(guān)指標(biāo)結(jié)果 見表4。結(jié)果：兩組治療前梗死側(cè)腦組織CBV、CBF、TTP、MTT無明顯差異(P>0.05)，兩組治療后較治療前比較上述指標(biāo)均有明顯差異，CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)；兩組治療后比較尤瑞克林組較對(duì)照組CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)。

2.4 兩組治療后梗死灶區(qū)代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetylpartate，NAA)、膽堿(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)及乳酸(Lactate，Lac)的含量的比較 見表5、圖3。結(jié)果：兩組治療前比較，各指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后較治療前比較NAA、Chol、Lac均較治療前有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后比較NAA、Chol、Lac有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)。

圖3 兩組治療后MRS中各指標(biāo)的比較

組別(n)BI指數(shù)治療前治療后14d30d90d試驗(yàn)組(31)對(duì)照組(31)t值P值23.5±10.125.2±8.10.69P>0.0535.1±11.628.1±9.14.74P<0.0150.3±15.137.4±10.83.71P<0.0166.5±18.155.6±13.92.84P<0.01

治療前兩組間BI指數(shù)無明顯的差異P>0.05；治療后14 d，30 d，90 d兩組間BI指數(shù)均有顯著性差異P<0.01

表4 兩組患者治療前后梗死區(qū)血流灌注成像各指標(biāo)的比較±s)

CBV：腦血流量，CBF：腦血容量，TTP：達(dá)峰時(shí)間，MTT：平均通過時(shí)間

表5 兩組治療前后NAA、Cho、Lac、Cr的比較

3 討 論

尤瑞克林(human kallikrein 1，hK1)，即組織型激肽釋放酶，在組織損傷、缺血、應(yīng)激等情況下，活化的組織激肽釋放酶可催化激肽原轉(zhuǎn)化為具有血管活性的激肽，這種激肽可與高親和性的β1或β2受體結(jié)合，擴(kuò)張血管，改善組織供血，在缺血部位誘導(dǎo)新生血管生成，改善缺血部位的血供[1～3]。由此可見hK1是一種改善循環(huán)的重要物質(zhì)。外源型的組織激肽釋放酶來源方便，可以直接從正常人尿液中提取，即人尿激肽原酶，是我國研制出的一種治療腦梗死的國家一類新藥，主要用于治療急性期的輕中度腦梗死，對(duì)于在急性大面積腦梗死中的治療效果，國內(nèi)資料研究較少。少數(shù)小樣本的幾項(xiàng)研究?jī)H反映在尤瑞克林治療后對(duì)神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力這種治療結(jié)局的改善，而對(duì)于其治療過程中的病理生理學(xué)的改變即導(dǎo)致這種治療效果的原因研究不多。本課題不僅說明了尤瑞克林在治療急性大面積腦梗死治療中的療效，還應(yīng)用MRI、CTP等多種檢查方法，從病理生理學(xué)的角度明確了尤瑞克林在治療急性大面積腦梗死中的作用機(jī)制。

本課題研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療大面積腦梗死較常規(guī)治療方法，患者在治療后NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分均有顯著改善(P<0.05)，說明常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林患者獲益更多，對(duì)患者神經(jīng)功能和日常生活能力的改善更明顯。

CTP能通過計(jì)算CBV、CBF、TTP、MTT等灌注成像參數(shù)，并通過偽彩技術(shù)直觀的觀察腦組織灌注情況及用藥前后組織灌注狀態(tài)。在上述4個(gè)參數(shù)中，TTP最為敏感，TPP延長反映血流速度減慢。MTT對(duì)區(qū)分正常腦組織和缺血腦組織非常敏感，可以看做腦灌注壓 的重要指標(biāo)，CBF和CBV可以判斷腦組織局部低灌注引起的微循環(huán)障礙的程度[4]。本研究顯示尤瑞克林治療組治療后與對(duì)照組比較，CBV、CBF均增加，TTP、MTT均縮短(P<0.05)。說明尤瑞克林可能通過改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血流促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。

磁共振波譜分析能檢測(cè)急性腦梗死發(fā)生過程中直接反應(yīng)缺血組織代謝的病理變化，在分子水平對(duì)缺血區(qū)的生化代謝進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析。觀測(cè)的代謝產(chǎn)物主要有NAA、Cho、Lac、Cr等各項(xiàng)指標(biāo)。NAA(N-乙酰天門冬氨酸)主要參與腦內(nèi)多種神經(jīng)元內(nèi)氨基酸生理代謝過程的化合物。腦梗死時(shí)NAA下降，且其下降的程度與神經(jīng)元損傷壞死的數(shù)目和程度成正相關(guān)[5]。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NAA峰的變化是判斷治療有效性的重要指標(biāo)。Lac(乳酸)在正常人體內(nèi)基本測(cè)不到，在神經(jīng)元缺血缺氧時(shí)升高，是神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生無氧酵解時(shí)的產(chǎn)物，較NAA、Cr等反應(yīng)靈敏，但特異性差。Cho(含膽堿類化合物)主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜合成，在腦組織缺血缺氧時(shí)，Cho下降[6]。Cr包括肌酸和磷酸肌酸，在不同病種的神經(jīng)組織中和不同神經(jīng)元生理代謝狀態(tài)下濃度相差不大，因而可作為神經(jīng)元代謝變化的基礎(chǔ)值來觀察其他化合物的代謝狀況[7]。也有研究報(bào)道，在腦組織缺血缺氧時(shí)，Cr會(huì)降低[8]。本研究結(jié)果顯示尤瑞克林治療組較對(duì)照組治療后比較NAA、Chol、Lac有明顯差異(P<0.05)，NAA、Cho升高，Lac降低，Cr無明顯差異(P>0.05)。 提示尤瑞克林可通過改善缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的代謝從而改善腦梗死的預(yù)后。

[1]Suzuki S，Gerhold LM，Bottner M，et al. Estradiol enhances neurogenesis following ischemic stroke through estrogen receptors alpha and beta[J]. J Comp Neurol，2007，500(6)：1064-1075.

[2]Emanuelia C，Madeddu P. Human tissue kallikrein：a new bullet for the treatment of ischemia[J]. Curr Pharm Des，2003，9(7)：589-597.

[3]Chao J，Chao L. Kallikrein-kinin in stroke，cardiovascular and renal disease[J]. Exp Physiol，2004，90(3)：291-298.

[4]Qu X，F(xiàn)ang W，Gong K，et al. Clinical significance of a single multi-slice CT assessment in patients with coronary chronic total occlusion lesions prior to revascularization[J]. PLoS One，2014，9(6)：e98242.

[5]Glodzik-Sobanska L，Li J，Mosconi L，et al. Prefrontal N-acetylaspartate and poststroke recovery：alongitudinal proton spectroscopy study[J]. AJNR Am J neuroradiol，2007，28(3)：470-474.

[6]李雪元，馮東福，馬延斌，等. 磁共振波譜技術(shù)在彌漫性軸索損傷研究中的進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2009，8(1)：92-94.

[7]Tataglia MC，Narayanan S，F(xiàn)rancis SJ，et al. The relationship between diffuse axonal damage and fatigue in multiple sclerosis[J]. Arch neurol，2004，61(2)：201-207.

[8]Vial F，Serriere S，Barantin L，et al. A newborn piglet study of moderate hypoxic-ischemic brain injury by 1H-MRS and MRI[J]. Magn Reson imaging，2004，22(4)：457-465.

The combination of MRS and CTP to observe the effect of human urinary Kallikrein in the treatment of massive cerebral infarction

SHAOYufeng，HANManfu，RENLijie，etal.

(Departmentofneurology，Senzhensecondpeople’shospital，thefirstaffiliatedhospitalofShenzhenuniversity，Shenzhen518035，China)

Objective To investigate the efficacy of Human Urinary Kallikrein in the treatment of massive cerebral infarction(MCI) combination of MRS and CTP. Methods 62 patients with MCI were randomly divided into the groups treatment and control. All the patients were given a basic therapy. Human Urinary Kallikrein was administrated to the patients in the treatment group for 14 days in addition to the basic therapy. All the patients have been evaluated by NIHSS and BI before treatment and at days 14，30 and 90 d after the treatment. MRS analyzed the contents of metabolites N-acetyl aspartate ( NAA)，choline ( Cho)，creatine (Cr)，and Lactate(Lac) in patients with cerebral infarction before and after treatment. rCBF，rCBV，rTTP and rMTT indexes in infarct area before and 14 d after treatment were analyzed by CTP. Results No changes were shown ragarding NIHSS，BI，hs-CRP，MRS and CTP before treatment in both groups(P>0.05). There were significantly difference regarding those between the both groups after treatment(P<0.05)，especially in treatment group. Compared with that before treatment，NIHSS and BI was improved 14 d，30 d，90 d after treatment in treatment group，there was significantly difference between both groups(P<0.05). Conclusion Human Urinary Kallikrein can obviously improve the degree of nerve function defect in patients with cerebral infarction and the ability of daily life，the mechanism is probably through the improvement of the infarcted area of the microcirculation and metabolism of nerve cells.

Massive cerebral infarction； Human Urinary Kallikrein； MRS； CTP

1003-2754(2017)07-0593-04

2017-05-27；

2017-07-08

(深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518035) 通訊作者：韓漫夫，E-mail：hmf57@163.com

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