鄒 璇， 范 佳

甲狀腺功能在腦出血急性期變化特點(diǎn)的研究

鄒 璇1， 范 佳2

目的 探討腦出血出血量、意識(shí)水平、出血部位及轉(zhuǎn)歸與甲狀腺功能的相關(guān)性。方法 選取幕上腦出血患者67例，檢測(cè)腦出血患者發(fā)病24 h內(nèi)的甲狀腺激素水平，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析出血量、意識(shí)水平對(duì)甲狀腺功能的影響。按出血部位分為丘腦出血組與非丘腦出血組，比較兩組不同部位腦出血甲狀腺激素的差異。于發(fā)病14 d比較治療前后隨著血腫的吸收、GCS評(píng)分的增加，甲狀腺功能的改變。結(jié)果 (1)腦出血患者出血量、意識(shí)水平與急性期T3呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與T4、TSH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)丘腦出血組與非丘腦出血組相比T3、TSH水平更低(P>0.05)；(3)隨著血腫水腫的吸收，T3升高(P<0.05)，T4、TSH改變不明顯(P>0.05)；意識(shí)障礙程度恢復(fù)越好，T3恢復(fù)越明顯(P<0.05)。結(jié)論 (1)腦出血患者出血量、意識(shí)水平與T3密切相關(guān)。(2)丘腦出血與非丘腦出血相比，T3、TSH降低更明顯。(3)隨著血腫的吸收及意識(shí)的好轉(zhuǎn)，T3也相應(yīng)升高。

腦出血； 甲狀腺激素； T3； 下丘腦-垂體-甲狀腺軸； 甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血，其除了可以造成神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，亦引起內(nèi)分泌及代謝改變。有文獻(xiàn)[1，2]報(bào)道腦出血可影響下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸導(dǎo)致甲狀腺功能異常，但缺乏全面系統(tǒng)的研究。本研究旨在通過(guò)對(duì)腦出血患者急性期及恢復(fù)期血清甲狀腺激素水平的監(jiān)測(cè)及分析，明確甲狀腺功能與出血量、意識(shí)水平、出血部位及轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，從而明確其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取就診于吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(本文是碩士研究生課題，當(dāng)時(shí)就讀于吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院)的幕上腦出血住院患者67例，平均年齡61歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病24 h內(nèi)入院，經(jīng)頭部CT確診為幕上腦出血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有甲狀腺疾病，服用影響甲狀腺功能的藥物；(2)入院后再出血；(3)繼發(fā)性腦出血(如瘤卒中、腦外傷、血液病等)；(4)轉(zhuǎn)入外科手術(shù)治療；(5)合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本收集與保存 于發(fā)病24 h內(nèi)、發(fā)病14 d采集患者清晨空腹靜脈血，靜置30 min后于4 ℃離心機(jī)內(nèi)以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清置于3 ml Eppendorf管中，于-70 ℃的冰箱內(nèi)保存待測(cè)。應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司ACCESS全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清甲狀腺激素含量。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺功能在腦出血發(fā)病24 h內(nèi)的變化特點(diǎn)

2.1.1 出血量對(duì)甲狀腺功能的影響 運(yùn)用多田公式計(jì)算出血量，分為少量出血(<10 ml)、中量出血(10～30 ml)及大量出血(>30 ml)組，比較3組甲狀腺功能的差異(見(jiàn)表1)。少量出血及中量出血組與大量出血組相比T3差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，T4、TSH差異不明顯(P>0.05)。

2.1.2 意識(shí)水平對(duì)甲狀腺功能的影響 按GCS評(píng)分將患者分為輕度意識(shí)障礙(13～15分)、中度意識(shí)障礙(8～12分)、重度意識(shí)障礙(3～7分)3組，比較3組甲狀腺功能的差異(見(jiàn)表2)。輕度意識(shí)障礙與其余兩組間T3差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，T4、TSH差異不明顯(P>0.05)。

2.1.3 出血部位對(duì)甲狀腺功能的影響 按出血部位分為丘腦出血組及非丘腦出血組，丘腦出血組T3、TSH水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

2.2 甲狀腺功能在腦出血發(fā)病14 d后的變化特點(diǎn)

2.2.1 血腫吸收對(duì)甲狀腺功能的影響 67例腦出血患者排除1例再出血患者，2例因合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病而死亡患者，余64例患者經(jīng)治療14 d后血腫體積較發(fā)病24 h均減小，治療后T3升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。

2.2.2 意識(shí)水平改變對(duì)甲狀腺功能的影響 將64例患者按意識(shí)障礙好轉(zhuǎn)程度分為明顯好轉(zhuǎn)(GCS評(píng)分增加>50%)，好轉(zhuǎn)(GCS評(píng)分增加20%～50%)及輕微好轉(zhuǎn)(GCS評(píng)分增加0%～20%)組，比較治療前后甲狀腺功能改變，其中明顯好轉(zhuǎn)組及好轉(zhuǎn)組T3升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表5)。

表1 出血量與急性期(發(fā)病24 h內(nèi))TH水平

與少量出血組相比aP<0.05；與中量出血組相比bP<0.05；與大量出血組相比cP<0.05

表2 GCS評(píng)分與急性期TH水平

與輕型組相比aP<0.05；與中型組相比bP<0.05；與重型組相比cP<0.05

表3 出血部位與急性期(發(fā)病24 h)TH水平

表4 發(fā)病14 d血腫吸收后甲狀腺功能改變

表5 GCS評(píng)分不同程度改變對(duì)甲狀腺功能的影響

3 討 論

3.1 ESS與腦出血概述 甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)[3]亦稱非甲狀腺疾病綜合征(Nonthyroidal illness syndrome，NTIS)，是由于非甲狀腺的嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，導(dǎo)致臨床上甲狀腺功能正常而有異常甲狀腺功能參數(shù)改變的一種綜合征。腦出血可以導(dǎo)致ESS，急性期腦出血后血清T3水平下降早有報(bào)道[4，5]，原因考慮為：(1)腦出血損害下丘腦和垂體，引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常[6]。(2)影響下丘腦及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的交感神經(jīng)，削弱對(duì)甲狀腺激素合成分泌的促進(jìn)作用。(3)內(nèi)分泌及胃腸功能紊亂，影響攝碘率及酶的合成。(4)應(yīng)激改變導(dǎo)致下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸受抑制。(5)甲狀腺結(jié)合蛋白合成減少，甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)運(yùn)輸過(guò)程中的丟失增加。(6)代謝紊亂抑制外周四碘甲腺原氨酸(3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T4)轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸(3，5，3’-triiodothyronine，T3)，導(dǎo)致T3含量下降。

3.2 甲狀腺功能與急性期腦出血

3.2.1 甲狀腺功能與出血量 腦出血出血量越大，下丘腦及垂體受到的影響也越大，促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的合成與分泌受到影響，血清TH也相應(yīng)改變；同時(shí)出血量越大也意味著內(nèi)環(huán)境紊亂、缺血缺氧及胃腸功能紊亂也越明顯，從而影響血清TH的合成及分泌。所以出血量越大，血清T3水平越低。

出血量與T4及TSH無(wú)明顯相關(guān)性，其原因可能是：(1)T4對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)充當(dāng)了T3、逆-三碘甲腺原氨酸(3，3’，5’-triiodothyronine，rT3)的儲(chǔ)備庫(kù)，在腦出血等應(yīng)激狀態(tài)下，T4轉(zhuǎn)化為rT3增加，而轉(zhuǎn)化為T(mén)3減少，因此T4改變不明顯。(2)腦出血影響下丘腦及垂體影響TRH及TSH的合成分泌。但亦有人認(rèn)為下丘腦室旁核及視前區(qū)神經(jīng)元及腺垂體受腦出血刺激可促進(jìn)TRH及TSH的分泌[7，8]，同時(shí)腦組織水腫、壞變以及血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的TSH釋放入血，另外，血清低TH水平可以反饋性地促進(jìn)TRH及TSH的合成與釋放。因此，多因素混雜作用的結(jié)果可能導(dǎo)致腦出血后TSH改變不明顯。

3.2.2 甲狀腺功能與意識(shí)障礙 意識(shí)障礙對(duì)甲狀腺功能的影響主要體現(xiàn)在：(1)意識(shí)障礙合并呼吸頻率及節(jié)律的改變引起甲狀腺缺血缺氧，影響TH的合成和釋放[9]。(2)意識(shí)障礙患者往往出血量較大或是出血部位靠近中線，容易影響下丘腦自主神經(jīng)中樞，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，同時(shí)易合并腦心綜合征導(dǎo)致機(jī)體缺血缺氧，從而影響甲狀腺功能[9]。(3)腦出血還能引起急性腸損傷(ABI)或急性腸傷害綜合征(AIDS)[10]，使腸缺血水腫、腸粘膜通透性增加；其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，腦出血后腸絨毛面積明顯降低[11]；另外，意識(shí)障礙患者常合并進(jìn)食欠佳、胃潴留。上述因素使胃腸攝碘率下降，TH合成及分泌過(guò)程中所需酶的合成也受到影響。綜上，意識(shí)障礙越嚴(yán)重對(duì)甲狀腺功能的影響也越大。

3.2.3 甲狀腺功能與出血部位 腦出血影響甲狀腺功能，其中很重要的因素為腦出血可以直接或間接地?fù)p害下丘腦和垂體，引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常[6]。雖然除了下丘腦，腦內(nèi)其他部位也分布有TRH及TSH神經(jīng)元，但出血部位越靠近下丘腦，TRH及TSH的合成分泌受到的影響越大，從而引起TH降低越明顯。

3.3 治療前后甲狀腺功能改變 腦出血患者急性期出血量、意識(shí)水平、出血部位等因素影響了甲狀腺功能。隨著腦血腫的吸收、意識(shí)水平的好轉(zhuǎn)，腦出血對(duì)甲狀腺功能的影響也相應(yīng)減小，甲狀腺功能得到恢復(fù)。本試驗(yàn)對(duì)比急性期TH水平及發(fā)病14 d時(shí)的TH水平可以得出結(jié)論：隨著患者血腫的吸收，治療前后血清T3值也相應(yīng)升高；而由于T4、TSH在發(fā)病24h改變不明顯，因此，治療前后兩者亦未見(jiàn)明顯變化。同時(shí)，患者意識(shí)障礙恢復(fù)越好，血清T3增加的幅度也越大。

3.4 是否需要使用甲狀腺激素治療腦出血 腦出血的嚴(yán)重程度及短期轉(zhuǎn)歸與甲狀腺功能密切相關(guān)，病情越嚴(yán)重，急性期T3越低；轉(zhuǎn)歸越好，T3恢復(fù)越明顯。由此我們提出疑問(wèn)：伴有ESS的腦出血患者，對(duì)其治療過(guò)程中服用小劑量甲狀腺激素是否有助于改善轉(zhuǎn)歸？有學(xué)者認(rèn)為，腦出血后ESS是機(jī)體為了降低能量消耗、減少基礎(chǔ)代謝的應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受力，減少乳酸等代謝產(chǎn)物的堆積及對(duì)細(xì)胞的傷害，使細(xì)胞處于類似于亞冬眠狀態(tài)，有利于機(jī)體功能恢復(fù)，因此對(duì)腦出血患者進(jìn)行甲狀腺激素治療是不必要的[12]。相反，若給予外源性甲狀腺激素則可使機(jī)體代謝率增高，耗氧量增多，心臟負(fù)荷加重，反而會(huì)使病情惡化[13]。只要無(wú)明確的證據(jù)說(shuō)明其益處，甲狀腺激素替代治療都不應(yīng)被推薦應(yīng)用于腦出血的治療[14]。

然而，甲狀腺激素在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，而對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)功能已經(jīng)發(fā)育結(jié)束的成人也有其重要的意義。(1)有文獻(xiàn)報(bào)道，TH不足可以明顯影響髓鞘修復(fù)[15]，從而影響軸突功能及神經(jīng)功能恢復(fù)[16]；動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)提高血清TH水平可以有效地促進(jìn)髓鞘再生修復(fù)，改善軸突生存狀態(tài)[17]。(2)大鼠組織病理變化表明，血清TH的減低可以引起神經(jīng)細(xì)胞突觸聯(lián)系明顯減少，突觸前、后膜結(jié)構(gòu)模糊，突觸間隙不清，突觸小泡明顯減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳遞延遲，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能[18]。(3)CT灌注成像顯示，腦出血血腫形成后其周圍多繼發(fā)腦缺血改變[19]，研究表明T3可促進(jìn)腦缺血大鼠側(cè)腦室下區(qū)新生神經(jīng)元增值與存活[20]。(4)甲狀腺功能減退大鼠局部葡萄糖代謝及腦血流降低，這種異常與抑郁癥密切相關(guān)，這有可能間接影響到神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)[21]。(5)腦出血患者低蛋白血癥的發(fā)生率為19%～62%[22]，血清白蛋白降低可加重并發(fā)癥，影響神經(jīng)功能恢復(fù)，增加死亡率[23]。而生理劑量的甲狀腺激素可以促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，使機(jī)體保持正氮平衡。臨床上，同樣可以引起ESS的擴(kuò)心病合并頑固性心衰，運(yùn)用小劑量甲狀腺激素治療已初見(jiàn)成效[24，25]。

雖然腦出血在急性期影響甲狀腺功能從而引起ESS，但鑒于甲狀腺激素在神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)過(guò)程中所扮演的重要角色，很有可能在腦出血發(fā)生后，兩者已轉(zhuǎn)變?yōu)榛橐蚬年P(guān)系。但甲狀腺激素是否能改善腦出血患者轉(zhuǎn)歸仍有待證實(shí)。

[1]Dimopoulou l，Kouyialis AT，Orfanos S，et al. Endocrine alterations in critically ill patients with stroke during the early recovery period [J]. Neurocrit Care，2005，3(3)：224-229.

[2]Zhang Y，Meyer MA. Clinical analysis on alteration of thyroid hormones in the serum of patients with acute ischemic stroke [J]. Stroke Res Treat，2010，2010：290678.

[3]Pavlou HN，Kliridis PA，Panaqiotopoulos AA，et al. Euthyroid sick syndrome in acute ischemic syndromes[J]. Anqiology，2002，53(6)：699-707.

[4]Mangieri P，Suzuki K，F(xiàn)erreira M，et al. Evaluation of pituitary and thyroid hormones in patients with subarachnoid hemorrhage due to ruptured intracranial aneurysm[J]. Arq Neuropsiquiatr，2003，61(1)：14-19.

[5]Schwarz S，Schwab S，Klinga K，et al. Neuroendoc rine changesin patients with acute space occupying ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74(6)：725-757．

[6]王穎慧，楊巧蓮，劉 丹. 急性腦血管病下丘腦-垂體-靶腺軸功能變化的研究[J]. 卒中與神經(jīng)疾病，2002，9(6)：342-344.

[7]周少華. 老年腦出血患者垂體-甲狀腺軸功能變化的研究[J]. 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)雜志，2007，5：20-22.

[8]Kapetin EM. Peripherel serum thyroxine，triiodothyronine and rererse thiidothyronine Kinetils in the low thyroxine State of Route non-thyrioolad illneses[J]. J Clin Invest，2012，14(10)：529-536.

[9]李 欣，李景輝. 非甲狀腺疾病綜合征再認(rèn)識(shí). 海南醫(yī)學(xué)[J]. 2012，23(2)：128-129.

[10]Malbrain M，Laet ID. AIDS is coming to your ICU：be prepared for acute bowel injury and acute intestinal distress syndrome[J]. Intensive Care Med，2008，34(9)：1565-1569.

[11]王建林，張?zhí)K明，楊志秀，等. 白術(shù)對(duì)大鼠腦出血后小腸粘膜形態(tài)學(xué)變化的影響[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建，2009，4(6)：399-401.

[12]Lechan RM. The dilemma of the nonthyroidal illness syndrome [J]. Acta Biomed，2008，79(3)：165-171.

[13]Stathatos N，Wartofsky L. The euthyroid sick syndrome：is there a physiologic rationale for thyroid hormone treatment[J]. J Endocrinol Invest，2003，26(12)：1174-1179.

[14]Pappa TA，Vagenakis AG，Alevizaki M. The nonthyroidal illness syndrome in the non-critically ill patient [J]. Eur J Clin Invest，2011，41(2)：212-220.

[15]Boelaert K，F(xiàn)ranklyn JK. Thyroid hormone in health and disease[J]. J Endocrinol，2005，187(1)：1-15.

[16]Vose LR，Vinukonda G，Jo S. Treatment with thyroxine restores myelination and clinical recovery after intraventricular hemorrhage[J]. J Neurosci，2013，33(44)：17232-17246.

[17]詹曉黎. 甲狀腺激素促進(jìn)多發(fā)性硬化癥緩解期髓鞘再生修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部組織胚胎學(xué)教研室，2012.

[18]王 毅. 左旋甲狀腺素鈉對(duì)甲狀腺功能減退癥模型大鼠[J]. 中國(guó)藥房，2012，23(25)：2339-2341.

[19]童秋云. 320排低劑量容積CT灌注成像對(duì)急性期腦出血后繼發(fā)性腦缺血的應(yīng)用研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7(14)：6270-6275.

[20]汪 槿. T3對(duì)2VO大鼠側(cè)腦室下區(qū)新生神經(jīng)元增殖和存活率的影響[D]. 廣州：南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，2013.

[21]于 璟. 甲狀腺功能與抑郁障礙關(guān)系的研究[D]. 大連：大連理工大學(xué)神經(jīng)信息學(xué)院，2013.

[22]Gariballa SE，Parker SG，Taub N，et al. Influence of nutritional status on clinical outcome after acute stroke [J]. Am J Clin Nutr，1998，68：275-281.

[23]Dziedzic T，Pera J，Klimkowicz A，et al. Serum albumin level and nosocominal pneumonia in stroke patients[J]. Eur J Neurol，2006，13：299-301.

[24]Farwell AP. Thyroid hormone therapy is not indicated in the majority of patients with the sick euthyroid syndrome[J]. Endocr Pract，2008，14(9)：1180-1187.

[25]Leiri T. Total triiodothyronine(TT3)，free triiodothyronine(FT3)，reverse T3(rT3)[J]. Nippon Rinsho，2010，68(7)：284-289.

The studies about changes of thyroid function in the acute phase of intracerebral hemorrhage

ZOUXuan，F(xiàn)ANJia.

(TheFiveDepartmentofNeurology，TianjinHuanhuHospital，Tianjin300350，China)

Objective To investigate the relationship between the severity，bleeding site and prognosis of intracerebral hemorrhage patients and the levels of thyroid hormone. Methods We select 67 patients which is hospitalized because of supratentorial cerebral hemorrhage. Then we detected the thyroid hormone levels of these patients on onset of 24 hours to analyze the effect of bleeding volume and consciousness level on thyroid function using statistical method. We divided the patients into two groups which were thalamic hemorrhage group and non-thalamic hemorrhage group according to the bleeding site. Then compared the differences of the two groups in thyroid hormones. Onset of the fourteenth day，compared the changes in thyroid function belong with the absorption of hematoma，the recovery of the consciousness patients after treatment. Results (1)The bleeding volume and level of consciousness were closely related to acute period T3 in patients with cerebral hemorrhage(P<0.05)，while the bleeding volume and level of consciousness had no significant difference with T4、TSH(P>0.05). (2) The thalamic hemorrhage group had lower levels of T3 and TSH than non-thalamic group(P<0.05). (3) Belonging with the absorption of hematoma and the recovery of the consciousness after treatment，T3 increased (p <0.05)，T4 and TSH had no significant change (P> 0.05). Conclusion (1) The bleeding volume and level of consciousness of cerebral hemorrhage is closely related to the levels of T3 in acute phase while has nothing to do with T4，TSH. (2) The thalamic hemorrhage group had lower levels of T3 and TSH compared to non-thalamic hemorrhage group. (3) Belonging withe absorption of hematoma and the recovery of the consciousness in patients after treatment，T3 recoveried also.

Intracerebral hemorrhage(ICH)； Thyroid hormones(TH)； 3，5，3’-triiodothyronine(T3)； Hypothalamic-pituitary-thyroid axis； Euthyroid sick syndrome

1003-2754(2017)07-0600-04

2017-03-15；

2017-07-08

(1.天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科五病區(qū)，天津 300350；2.吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130022) 通訊作者：范 佳，E-mail：369713641@qq.com

R743.34

A