李小江姜珊郭姍琦劉宏根賈英杰

·臨床研究與應(yīng)用·

阿帕替尼聯(lián)合消巖湯治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察*

李小江①姜珊②郭姍琦①劉宏根①賈英杰①

目的：研究觀察甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合消巖湯治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床療效。方法：選取晚期非鱗NSCLC患者38例，隨機(jī)分為阿帕替尼治療組18例（A組），阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療組20例（B組），二組治療期間均未行手術(shù)及放、化療。結(jié)果：晚期非鱗NSCLC患者服用阿帕替尼后中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）可達(dá)3個(gè)月，阿帕替尼聯(lián)合消巖湯組mPFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）較阿帕替尼單藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在改善臨床癥狀及不良反應(yīng)方面，阿帕替尼聯(lián)合消巖湯組均優(yōu)于阿帕替尼單藥組（P＜0.05）。結(jié)論：阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療晚期非鱗NSCLC可改善患者臨床癥狀，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

阿帕替尼 非鱗非小細(xì)胞肺癌 消巖湯 VEGF

肺癌作為臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率一直居于首位，死亡率同樣位于前列［1］。晚期肺癌患者由于缺乏手術(shù)適應(yīng)證，僅能通過(guò)放、化療控制腫瘤進(jìn)展，但總體療效并不樂(lè)觀。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的小分子TKI，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VRGFR-2并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的磷酸化狀態(tài)，從而阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路，發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用［2］。盡管目前阿帕替尼在中國(guó)僅被批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線治療［3］，但大量臨床試驗(yàn)均在開(kāi)展階段，一項(xiàng)入組135例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung can?cer，NSCLC）患者的臨床研究顯示阿帕替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）可達(dá)4.7個(gè)月，較安慰劑組1.9個(gè)月明顯延長(zhǎng)，客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（dis?ease control rate，DCR）亦明顯提高（12.2%vs.0，68.9%vs.24.4%）［4］。盡管阿帕替尼的臨床療效顯著，但其不良反應(yīng)多是臨床應(yīng)用時(shí)的困擾點(diǎn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征及血液學(xué)毒性，也有臨床個(gè)案報(bào)道胃癌患者在服用阿帕替尼后出現(xiàn)胃腸道穿孔出血［5-6］。目前已有大量研究證實(shí)以中西醫(yī)結(jié)合治療為主的綜合治療模式多具有“減毒增效”的特點(diǎn)。消巖湯具有扶正解毒祛瘀功效，前期研究證實(shí)該方對(duì)氣虛毒瘀型NSCLC患者具有顯著療效，可以提高患者生存質(zhì)量和化療完成率，并緩解化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)［7］。本研究通過(guò)觀察阿帕替尼聯(lián)合消巖湯治療晚期非鱗NSCLC，以期觀察消巖湯的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡：18～75歲，男女不限；2）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的非鱗NSCLC患者；3）至少二線治療失?。òɑ?、EGFR TKI）的患者；4）主要器官功能正常；5）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；6）中醫(yī)證型為氣虛毒瘀型肺癌；7）2015年11月至2016年10月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院患者；8）患者自愿加入本研究并且簽署知情同意書(shū)，該研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1）患有高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法降至正常范圍者（收縮壓/舒張壓＞140 mmHg/90 mmHg），患有Ⅱ級(jí)以上冠心病、心律失常及心功能不全；2）無(wú)法口服藥物或口服藥物吸收障礙者；3）有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)者，凝血功能異常（INR＞1.5 ULN、APTT＞1.5 ULN）；4）具有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；5）懷孕或哺乳期婦女。

1.1.3 脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)1）未按本方案的規(guī)定用藥導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行有效性或（和）安全性評(píng)價(jià)；2）嚴(yán)重違背方案，參加本研究的同時(shí)應(yīng)用化療藥物或（和）具有抗肺惡性腫瘤適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑治療。

1.1.4 終止標(biāo)準(zhǔn)1）受試者撤回知情同意，要求退出；2）醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查表明病情進(jìn)展；3）研究過(guò)程中，受試者發(fā)生妊娠事件；4）經(jīng)過(guò)2次劑量調(diào)整，受試者仍然無(wú)法耐受毒性者；5）其他有必要退出研究的情況。

1.2 方法

1.2.1 分組情況符合本研究納排標(biāo)準(zhǔn)的共有42例患者，后經(jīng)剔除剩余38例，采用隨機(jī)分組法分為阿帕替尼治療組18例（A組），阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療組20例（B組），平均年齡分別為A組57.56（46～75）歲、B組58.75（44～75）歲，所有患者病灶均可測(cè)量（表1）。兩組患者資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。至隨訪結(jié)束A組1例失訪，B組無(wú)失訪。1.2.2治療方法A組患者口服阿帕替尼500 mg/次，每日1次；B組患者口服阿帕替尼，用法用量同A組，同時(shí)配合應(yīng)用消巖湯加減方（藥物組成為黃芪、姜黃、郁金、蜂房、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、太子參等）治療，150 mL/次，每日2次（所有中藥藥物均由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中草藥房提供，煎藥房統(tǒng)一煎煮）。兩組患者在治療期間均不再接受手術(shù)、放化療等其他抗腫瘤治療。研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或不良反應(yīng)不能耐受。

表1 A、B兩組一般資料Table 1General information of patients

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要觀察指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）每6周評(píng)價(jià)1次，依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版療效評(píng)價(jià)結(jié)果，為完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR），于初次評(píng)估后6周進(jìn)行影像學(xué)療效確認(rèn)，療效評(píng)估時(shí)間窗±7 d。主要安全性指標(biāo)：生命體征，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，不良事件（AEs），嚴(yán)重不良事件（SAE），依據(jù)NCI CTC AEv 4.03。隨時(shí)記錄隨訪至末次用藥后30 d安全性。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)ORR、DCR（依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版），每6周評(píng)價(jià)1次，療效評(píng)價(jià)結(jié)果如為CR或PR，于初次評(píng)估后6周進(jìn)行影像學(xué)療效確認(rèn)，療效評(píng)估時(shí)間窗±7 d。生存質(zhì)量（QoL）采用ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)治療前后的評(píng)分變化分為改善（評(píng)分降低1分及以上）、穩(wěn)定（評(píng)分不變）及惡化（評(píng)分增加1分及以上）。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Ka?plan-Meier法進(jìn)行單因素分析，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要觀察指標(biāo)

A組mPFS為3.07（0.6～4.0）個(gè)月，3個(gè)月PFS為57.0%；B組mPFS為3.13（0.9～4.3）個(gè)月，3個(gè)月PFS為58.4%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1，表2）。

2.2 次要觀察指標(biāo)

A組ORR為27.78%、DCR為61.11%；B組ORR為30%、DCR為65.00%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。二組治療前后ECOG評(píng)分改變，A組ORR為38.89%，B組ORR為80%，B組ORR顯著優(yōu)于A組，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

圖1 A、B組生存期對(duì)比Figure 1Group A and B survival curve

表2 次要療效指標(biāo)Table 2Secondary efficacy indicators

表3 治療前后ECOG評(píng)分改變Table 3ECOG score before and after treatment

2.3 安全性評(píng)價(jià)

最常見(jiàn)的AEs包括：高血壓、蛋白尿、手足綜合征及消化道出血，未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)。其中A組中1例患者同時(shí)出現(xiàn)了高血壓及蛋白尿，B組中未見(jiàn)合并不良反應(yīng)。不良反應(yīng)多為輕、中度，經(jīng)對(duì)癥治療后可恢復(fù)。A組中2例因高血壓脫落，1例因手足綜合征脫落，B組無(wú)脫落。本研究中阿帕替尼單藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為66.67%，而阿帕替尼聯(lián)合消巖湯可有效減輕患者不良反應(yīng)，發(fā)生率僅為25%，其中對(duì)蛋白尿、手足綜合征緩解作用較顯著，真正達(dá)到解毒不減效的作用，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 A、B兩組不良反應(yīng)Table 4Adverse reactions

3 討論

我國(guó)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于晚期階段，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即已失去了根治性治療的機(jī)會(huì)，且晚期生存期及生存質(zhì)量較差。阿帕替尼作為抗血管生成小分子TKI藥物，可以通過(guò)阻斷VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，單藥即可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，針對(duì)晚期腫瘤患者可延長(zhǎng)患者生存期，在多種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的生存獲益。一項(xiàng)針對(duì)胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼可以顯著延長(zhǎng)患者mPFS（2.6個(gè)月vs.1.8個(gè)月，P＜0.05），中位總生存期（median overall survival，mOS）也明顯延長(zhǎng)（6.5個(gè)月vs.4.7個(gè)月，P=0.149），同時(shí)改善患者DCR（31.82%vs.10.99%，P＜0.05）［8］。一項(xiàng)納入56例可測(cè)量病灶的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在治療三陰性乳腺癌時(shí)，mPFS及mOS分別為3.3個(gè)月及10.6個(gè)月，ORR為10.7%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為25%［9］。相較于化療藥物，阿帕替尼的不良反應(yīng)較輕，多為1～2級(jí)可控的不良反應(yīng)，一項(xiàng)針對(duì)阿帕替尼治療惡性腫瘤的安全性研究結(jié)果顯示，高血壓（63.0%）、蛋白尿（47.8%）、手足綜合征（45.6%）及骨髓抑制（33.3%）為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，值得注意的是與其他VEGFR TKIs相比，阿帕替尼致出血的發(fā)生率為23.9%［10］，3～4級(jí)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為手足綜合征（8.5%）、高血壓（4.5%）及蛋白尿（2.5%）［8］，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。為使患者達(dá)到最大臨床獲益，如何在臨床上選擇適用人群、減少不良反應(yīng)的發(fā)生值得臨床醫(yī)師不斷探索。

近年來(lái)，以個(gè)體治療為原則的多學(xué)科交叉綜合治療模式逐漸被患者接受，中西醫(yī)結(jié)合治療是我國(guó)腫瘤治療的特色及優(yōu)勢(shì)。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)中醫(yī)藥具有改善腫瘤患者生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶、延長(zhǎng)生存期等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)與其他抗腫瘤治療聯(lián)合時(shí)具有“減毒增效”的特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為晚期惡性腫瘤患者的病因機(jī)制為“正氣內(nèi)虛、毒瘀并存”，故在治療上以“扶正解毒祛瘀”為主，因此消巖湯方中黃芪、太子參共為君藥，以益氣養(yǎng)陰、扶正抗癌為主，白花蛇舌草、夏枯草、生牡蠣共為臣藥，以清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)為主，郁金、姜黃共為佐藥，化瘀消癥、疏肝行氣，蜂房為使藥，以搜剔經(jīng)絡(luò)之瘀毒，且有止痛功效，諸藥相伍，共奏扶正、解毒、祛瘀之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)消巖湯中多種中藥單體具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的作用，如黃芪多糖可增加移植瘤小鼠外周血CD4+T細(xì)胞的表達(dá)及IL-2的水平、降低CD8+T細(xì)胞的表達(dá)及IL-4的水平［11］；姜黃素可通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)，阻斷Notch信號(hào)通路，并可抑制腫瘤微環(huán)境中VEGF的表達(dá)［12］。臨床應(yīng)用阿帕替尼時(shí)，體內(nèi)VEGF信號(hào)通路被阻斷，可能影響機(jī)體內(nèi)原有的正常信號(hào)通路，使體內(nèi)的微環(huán)境平衡被打破，聯(lián)合應(yīng)用消巖湯時(shí)可能通過(guò)調(diào)整微環(huán)境的紊亂狀態(tài)，從而改善患者的臨床癥狀，并降低阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合消巖湯治療晚期非鱗NSCLC患者有較好前景，可顯著改善患者臨床癥狀并緩解阿帕替尼所引起的不良反應(yīng)，尤其在緩解蛋白尿及手足綜合征方面療效較好，有較廣泛的應(yīng)用價(jià)值。但本研究由于納入樣本例數(shù)較少，試驗(yàn)結(jié)果可能存在偏倚，有待于臨床進(jìn)一步觀察研究。針對(duì)阿帕替尼聯(lián)合中醫(yī)藥的臨床研究仍缺乏大樣本、前瞻性、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。本研究及目前文獻(xiàn)多為小樣本或個(gè)案報(bào)道，尚缺乏有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合阿帕替尼治療惡性腫瘤的內(nèi)在分子機(jī)制的基礎(chǔ)研究。

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（2017‐05‐28收稿）

（2017‐06‐16修回）

李小江專業(yè)方向?yàn)榉伟┑闹形麽t(yī)治療。

E-mail：zxqlovelxj@126.com

·讀者·作者·編者·

《中國(guó)腫瘤臨床》文章薦讀：2016年第14期“中青年淋巴瘤論壇”

近幾年，分子診斷技術(shù)的進(jìn)步使惡性淋巴瘤的分類、分型不斷更新，淋巴瘤的治療也日趨規(guī)范合理，近期療效和遠(yuǎn)期生存均有了明顯改善。另外，隨著腫瘤基因組學(xué)研究的不斷深入和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，淋巴瘤的診斷和治療也開(kāi)啟了個(gè)體化診療的新篇章。為促進(jìn)國(guó)內(nèi)各地區(qū)淋巴瘤診治經(jīng)驗(yàn)交流，展示惡性淋巴瘤臨床及基礎(chǔ)研究動(dòng)態(tài)，推廣規(guī)范化的診療模式，促進(jìn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，《中國(guó)腫瘤臨床》2016年第14期針對(duì)目前國(guó)內(nèi)淋巴瘤診治現(xiàn)狀，由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)常委、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任張會(huì)來(lái)教授牽頭，邀約活躍在我國(guó)惡性淋巴瘤臨床研究領(lǐng)域的杰出中青年專家，圍繞目前惡性淋巴瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)話題，特推出了“中青年淋巴瘤論壇”專欄。相信該專欄的內(nèi)容，可以為廣大學(xué)者開(kāi)拓惡性淋巴瘤診療的新思路和新視野，從而為復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤患者帶來(lái)新的曙光。

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——本刊編輯部

Clinical research on apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non-squamous non-small cell lung cancer

Xiaojiang LI1,Shan JIANG2,Shanqi GUO1,Honggen LIU1,Yingjie JIA1

Yingjie JIA;E‐mail:jiayingjie1616@sina.com
1Department of Oncology,First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300381,China;2Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Objective:To determine the effect of apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non‐squamous non‐small cell lung cancer.Methods:Thirty‐eight patients with non‐squamous non‐small cell lung cancer were randomly categorized into apatinib group(group A,18 cases)and apatinib combined with Xiaoyan decoction group(group B,20 cases).All patients did not under‐go surgical treatment,radiotherapy,or chemotherapy during the study.Results:The median progression free survival(mPFS)of ad‐vanced non‐squamous non‐small cell lung cancer patients reached up to 3 months.The mPFS,objective response rate,and disease control rate of the apatinib combined with Xiaoyan decoction group showed no significant difference and statistical significance(P＞0.05).The apatinib combined with Xiaoyan decoction group was superior to the apatinib group with regard to alleviating clinical symp‐toms and adverse reactions(P＜0.05).Conclusion:Xiaoyan decoction combined with apatinib can improve the clinical symptoms of pa‐tients and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment of advanced non‐squamous non‐small cell lung cancer.

apatinib,non‐squamous non‐small cell lung cancer,Xiaoyan decoction,VEGF

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.609

①天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（天津市300381）；②天津中醫(yī)藥大學(xué)

*本文課題受天津市教委課題項(xiàng)目（編號(hào)：20120216），天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：14JCZDJC36900）和天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：15ZXLCSY00020）資助

賈英杰jiayingjie1616@sina.com

This work was supported by the Tianjin Municipal Education Commission(No.20120216)and the Tianjin Key Project of Applied and Advanced Technology Research Program(No.14JCZDJC36900)and Tianjin Science and Technology Plan Project(No.15ZXLCSY00020)