吳俊，呂中明，俞萍，施偉慶，張穎

（江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇南京210009）

微囊化番茄紅素的安全性評價研究

吳俊，呂中明，俞萍，施偉慶，張穎*

（江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇南京210009）

研究微囊化番茄紅素的食用安全性。通過小鼠急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗（Ames試驗、骨髓細(xì)胞微核試驗、小鼠睪丸染色體畸變試驗）和30 d喂養(yǎng)試驗進行毒理學(xué)評價。結(jié)果表明：雌、雄小鼠經(jīng)口最大耐受量為15 000 mg/kg·bw，屬無毒級，Ames試驗、骨髓細(xì)胞微核試驗、小鼠睪丸染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性，30 d喂養(yǎng)試驗未見大鼠的生長發(fā)育、血液學(xué)、血液生化及組織病理學(xué)有異常變化，微囊化番茄紅素?zé)o急性毒性、致突變作用與亞急性毒性，在本試驗劑量范圍內(nèi)，微囊化番茄紅素作為保健食品是安全可靠的。

微囊化；番茄紅素；安全性

番茄紅素（lycopene）主要存在于西紅柿的成熟果實植物中，是一種類胡蘿卜素類的脂溶性色素[1]。番茄紅素具有明確的抑癌功能[2]，其抑癌機制分為氧化應(yīng)激和非氧化應(yīng)激兩類[3]。番茄紅素是類胡蘿卜素類中最強的抗氧化劑之一，其清除自由基的能力已經(jīng)在體內(nèi)和體外試驗中被廣泛研究，包括單線態(tài)氧（1O2）的猝滅、二氧化氮（NO2·）的清除等[4]，而非氧化應(yīng)激機制則涉及番茄紅素抑制p53基因的磷酸化，p53發(fā)生磷酸化之后，會失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，使該基因具備癌基因功能，以及阻止G0-G1期的細(xì)胞分裂過程[5]。

利用微囊技術(shù)包埋處理客體物質(zhì)，可改善其理化性質(zhì)，增加穩(wěn)定性和生物利用度[6]。目前針對微囊化番茄紅素毒理學(xué)研究報道較少，本研究應(yīng)用小鼠急性經(jīng)口毒性試驗、Ames試驗、骨髓細(xì)胞微核試驗、小鼠睪丸染色體畸變試驗、30 d喂養(yǎng)試驗對微囊化番茄紅素安全性進行評價。

1 材料和方法

1.1 樣品和劑量

番茄紅素膠囊：由某藥業(yè)有限公司提供，受試樣品為膠囊內(nèi)容物，紫紅色至紫褐色微囊，每100 g受試樣品內(nèi)含番茄紅素15 g，成人（體重以60 kg計）推薦劑量為140 mg/（人·天）。

1.2 實驗動物和飼養(yǎng)環(huán)境

SPF級ICR小鼠：由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供（生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2012-0001號，合格證號：11400700126273）；SD大鼠：由上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司提供（生產(chǎn)許可證號：SCXK（滬）2012-0002號，合格證號：2015000510255）。實驗動物飼養(yǎng)于屏障系統(tǒng)。

1.3 儀器和菌株

ADVIA 2120五分類血液分析儀：德國SIEMENS；AU640全自動生化分析儀：日本OLYMPUS；EG1160石蠟包埋機：德國LEICA；PANNORAMIC MIDI數(shù)字病理掃描分析儀：匈牙利3DHISTECH；JJ200型精密電子天平：常州雙杰測試儀器廠；鼠傷寒沙門菌組氨酸缺陷型TA97a、TA98、TA100、TA102菌株：美國Molecular Toxicology有限公司。

1.4 方法

按衛(wèi)生部《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》（2003年）[7]進行試驗。

1.4.1 小鼠急性經(jīng)口毒性試驗

采用最大耐受量試驗法。選用健康ICR小鼠40只，雌雄各半，體重18.0 g～20.4 g。設(shè)計劑量為15 000 mg/ kg·bw，稱取樣品15 000 mg加色拉油至20 mL配制成受試物。小鼠禁食過夜后取受試物兩次灌胃給予，中間間隔4 h，每次灌胃容量均為10 mL/kg，灌胃后4 h給食，觀察期14 d，記錄小鼠中毒表現(xiàn)及死亡情況。

1.4.2 Ames試驗

平板摻入法。采用經(jīng)鑒定基因型符合要求的TA97a、TA98、TAl00和TAl02菌株，活化系統(tǒng)為Aroclor1254誘導(dǎo)的大鼠肝S9。加0.1 mL樣品，用DMSO依次連續(xù)作5倍稀釋配成所需各濃度（1 000、200、40、8 μg/皿），試驗共設(shè)5個劑量組，1個溶劑對照組，1個空白對照組即自發(fā)回變組，另設(shè)4個陽性對照組。

1.4.3 骨髓細(xì)胞微核試驗

雌雄小鼠按體重隨機分入1 875、3 750、7 500 mg/ kg·bw 3個劑量組，1個溶劑對照組（色拉油）和1個陽性對照組（環(huán)磷酰胺40 mg/kg），每組10只，雌雄各半。各組均用30 h兩次灌胃法，除陽性對照組灌胃容量為20 mL/kg外，其余各組灌胃容量均為10 mL/kg。第二次灌胃后6h取股骨骨髓懸于小牛血清中直接涂片、固定、染色，鏡檢嗜多染紅細(xì)胞（PCE）1000個/鼠，計數(shù)含微核的細(xì)胞數(shù)。每只動物觀察200個PCE的同時計數(shù)所見到的正染紅細(xì)胞（NCE）數(shù)，計算兩者的比率（PCE/NCE）。

1.4.4 小鼠睪丸染色體畸變試驗

雄性小鼠按體重隨機分入1 875、3 750、7 500 mg/ kg·bw 3個樣品劑量組、1個溶劑對照組（色拉油）和1個陽性對照組（絲裂霉素2 mg/kg），每組5只。樣品各劑量組、溶劑對照組動物均連續(xù)灌胃5 d，每次灌胃容量均為10 mL/kg，每天1次；陽性對照組動物，腹腔注射1次，注射量為10 mL/kg。試驗第14天，各組動物均于處死前6 h腹腔注射秋水仙素4 mg/kg，注射量為10 mL/kg，頸椎脫臼法處死小鼠，取兩側(cè)睪丸，去凈脂肪，撕開被膜，輕輕地分離曲細(xì)精管，室溫下低滲，固定液固定，離心后60%冰醋酸軟化，制片，Giemsa液染色，光學(xué)顯微鏡下（油鏡）閱片。

1.4.5 30 d喂養(yǎng)試驗

選用4周齡健康SD大鼠，雌雄各40只。樣品推薦劑量為140 mg/（人·天），即2.33 mg/kg·bw，設(shè)0（基礎(chǔ)飼料對照）、58.3、117、233 mg/kg·bw（相當(dāng)于推薦劑量的25、50、100倍）雌雄各4個劑量組，樣品按不同配比摻入飼料內(nèi)，拌勻，配制成不同劑量的飼料，空白對照組飼以基礎(chǔ)飼料，連續(xù)單籠喂飼30 d。每周稱1次體重和2次食物攝入量，計算每周及總的食物利用率。喂養(yǎng)結(jié)束時，取血，進行大體檢查，取臟器稱重，固定、保存，測定血紅蛋白（HGB）、紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）總數(shù)及中性粒細(xì)胞（NE）、淋巴細(xì)胞（LY）、單核細(xì)胞（MO）、嗜酸性粒細(xì)胞（EO）、嗜堿性粒細(xì)胞（BA）分類，肝、腎、脾、睪丸絕對重量和臟體比，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG），動物大體解剖，肝、腎、脾、胃、小腸、睪丸（雄）、卵巢（雌）稱重并進行組織病理學(xué)檢查。

1.5 數(shù)據(jù)分析

各組試驗原始數(shù)據(jù)使用SPSS19.0軟件進行分析，組織病理學(xué)檢查結(jié)果用卡方檢驗和四格表確切概率法分析，其他試驗數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±S）進行表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）的Dunnett-t檢驗，若方差不齊，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 小鼠急性經(jīng)口毒性試驗

經(jīng)口給予樣品后，小鼠未見明顯中毒表現(xiàn)，觀察期內(nèi)無動物死亡，大體解剖未見明顯異常，雌、雄小鼠經(jīng)口最大耐受量為15 000 mg/kg，根據(jù)小鼠急性經(jīng)口毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，屬無毒級。

2.2 Ames試驗

不論加S9與否，樣品各劑量組的回變菌落數(shù)均未超過相應(yīng)的溶劑對照值的2倍，也無劑量－反應(yīng)關(guān)系。樣品對標(biāo)準(zhǔn)測試菌株TA97a、TA98、TA100和TA102均未檢出明顯的誘變活性。

2.3 骨髓細(xì)胞微核試驗

番茄紅素對小鼠骨髓細(xì)胞微核發(fā)生率和PCE/ RBC比值的影響見表1。

表1場 番茄紅素對小鼠骨髓細(xì)胞微核發(fā)生率和PCE/RBC比值的影響Table 1 Effect of lycopene on micronucleus rate and PCE/RBC ratio in mice bone marrow cells

結(jié)果顯示番茄紅素各劑量組微核率與陰性對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），環(huán)磷酞胺陽性對照組與陰性對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且未見番茄紅素對小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核形成及PCE/RBC比值產(chǎn)生影響。

2.4 小鼠睪丸染色體畸變試驗

番茄紅素各劑量組小鼠睪丸染色體畸變細(xì)胞率與溶劑對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），絲裂霉素陽性對照組與溶劑對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表2。

表2 番茄紅素對小鼠睪丸染色體畸變細(xì)胞率的影響Table 2 Effect of lycopene on chromosome aberration rate of testis in mice

2.5 30 d喂養(yǎng)試驗

番茄紅素?fù)饺牖A(chǔ)飼料中喂養(yǎng)大鼠30 d，結(jié)果顯示各劑量組動物活動、生長正常，無中毒癥狀，無死亡。

雌、雄大鼠各劑量組不同階段的體重、增重、進食量和總增重、總進食量、總食物利用率，與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表3、表4。

表3 番茄紅素對大鼠體重的影響（±S）Table 3 Effect of lycopene on body weight in rats（±S）

表3 番茄紅素對大鼠體重的影響（±S）Table 3 Effect of lycopene on body weight in rats（±S）

不同階段大鼠體重/g 增重/g始重第7天第14天第21天第30天雌性 對照 10 84±6 137±9 174±10 201±10 226±13 142±13低劑量 10 84±6 134±8 173±12 199±12 222±18 139±19中劑量 10 84±4 135±8 172±11 196±13 218±16 134±18高劑量 10 84±5 135±7 174±15 198±15 222±17 138±15雄性 對 照 10 85±5 154±7 225±8 284±14 343±16 258±15低劑量 10 83±5 150±8 220±9 279±12 339±18 255±17中劑量 10 86±6 152±12 223±14 285±15 349±21 263±17高劑量 10 86±6 154±12 229±17 293±19 356±22 271±18性別 劑量組 動物數(shù)（只）

表4 番茄紅素對大鼠食物利用率的影響（±S）Table 4 Effect of lycopene on food utilization rate in rats（±S）

表4 番茄紅素對大鼠食物利用率的影響（±S）Table 4 Effect of lycopene on food utilization rate in rats（±S）

性別 組別 動物數(shù)（只）1 d～7 d 8 d～14 d 15 d～21 d 22 d～30 d不同階段大鼠食物利用率/% 總食物利用率/%雌性 對照 10 42.4±2.9 24.2±5.6 17.4±7.1 13.3±4.3 23.0±1.4低劑量 10 41.5±4.2 25.1±4.3 17.9±4.8 12.8±3.6 23.0±1.9中劑量 10 42.6±5.2 24.7±3.8 16.3±3.9 12.4±2.6 22.5±2.0高劑量 10 41.6±3.4 26.2±4.9 15.9±3.4 13.7±3.5 23.1±2.4雄性對照組 10 51.8±1.9 40.3±2.3 29.9±7.2 24.8±2.8 34.7±1.3低劑量 10 52.6±2.9 39.9±2.9 31.1±2.5 25.7±3.1 35.3±1.5中劑量 10 52.9±3.1 39.4±2.2 31.7±2.0 26.9±2.9 35.6±1.2高劑量 10 50.9±3.0 41.0±3.0 32.4±3.3 26.5±2.3 35.9±1.5

與對照組相比，雌、雄大鼠各劑量組肝、腎、脾、睪丸的臟器重量以及肝體比、腎體比、脾體比、睪丸體比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表5。

表5 番茄紅素對大鼠臟體比的影響（±S）Table 5 Effect of lycopene on organ coefficients in rats（±S）

表5 番茄紅素對大鼠臟體比的影響（±S）Table 5 Effect of lycopene on organ coefficients in rats（±S）

注：-表示雌性大鼠不需要測定睪丸/體。

性別 組 別 動物數(shù)（只） 肝/體 腎/體 脾/體 睪丸/體雌性 對照 10 3.43±0.21 0.86±0.05 0.25±0.05 -低劑量 10 3.57±0.19 0.87±0.07 0.26±0.04 -中劑量 10 3.57±0.30 0.84±0.04 0.23±0.03 -高劑量 10 3.53±0.23 0.85±0.05 0.26±0.04 -雄性 對 照 10 3.56±0.20 0.86±0.06 0.26±0.03 0.96±0.08低劑量 10 3.42±0.28 0.84±0.06 0.24±0.02 0.94±0.09中劑量 10 3.47±0.27 0.83±0.16 0.26±0.02 0.96±0.07高劑量 10 3.64±0.33 0.90±0.07 0.26±0.04 0.93±0.08

番茄紅素高、中、低劑量組各血液學(xué)指標(biāo)與陰性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），各血生化指標(biāo)與陰性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表6、表7。

表6 番茄紅素對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響（±S）Table 6 Effect of lycopene on hematological indexes in rats（±S）

表6 番茄紅素對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響（±S）Table 6 Effect of lycopene on hematological indexes in rats（±S）

性別 組別 動物數(shù)（只）嗜堿性粒細(xì)胞/ %雌性 對照 10 6.8±0.8 7.4±0.4 13.1±0.4 12.0±2.2 82.2±2.7 2.6±0.7 2.2±0.7 0.20±0.09低劑量 10 6.5±1.2 7.2±0.5 12.8±0.9 14.6±3.5 78.8±4.1 3.0±0.9 2.4±1.0 0.19±0.07中劑量 10 7.3±1.1 7.3±0.3 13.1±0.7 12.6±2.8 81.3±3.2 3.2±0.7 1.9±0.6 0.20±0.09高劑量 10 6.9±1.6 7.1±0.2 12.5±0.4 11.4±4.0 82.9±4.4 2.5±0.7 2.2±0.7 0.21±0.06雄性 對照 10 8.3±1.2 7.0±0.3 13.0±0.6 16.1±3.7 78.4±3.7 3.0±0.6 1.3±0.5 0.19±0.06低劑量 10 8.4±1.1 7.0±0.3 12.9±0.5 16.7±3.3 77.6±3.4 3.0±0.5 1.5±0.3 0.19±0.10中劑量 10 9.1±1.1 7.1±0.4 13.0±0.7 17.1±3.6 77.0±4.0 3.3±1.0 1.4±0.3 0.20±0.05高劑量 10 8.5±2.0 6.9±0.3 12.7±0.5 17.7±3.7 76.5±4.5 3.3±0.9 1.4±0.2 0.16±0.07白細(xì)胞/（109/L）紅細(xì)胞/（1012/L）血紅蛋白/（g/dL）中性粒細(xì)胞/ %淋巴細(xì)胞/ %單核細(xì)胞/ %嗜酸性粒細(xì)胞/ %

表7 番茄紅素對大鼠血液生化指標(biāo)的影響（±S）Table 7 Effect of lycopene on blood biochemical indexes in rats（±S）

表7 番茄紅素對大鼠血液生化指標(biāo)的影響（±S）Table 7 Effect of lycopene on blood biochemical indexes in rats（±S）

性別 組別 動物數(shù)（只）白蛋白/（g/L）雌性 對照 10 35±8 127±17 5.8±0.4 1.80±0.66 2.08±0.31 64±4 32.5±2.2低劑量 10 38±8 134±38 5.7±0.5 1.30±0.40 1.93±0.41 63±5 31.2±2.4中劑量 10 34±7 134±21 5.7±0.4 1.36±0.36 1.97±0.35 63±3 31.1±1.9高劑量 10 33±8 134±33 5.6±0.3 1.27±0.38 1.97±0.35 64±4 31.4±2.1雄性 對 照 10 37±8 127±26 5.8±0.5 1.10±0.27 1.60±0.28 56±2 26.6±1.0低劑量 10 36±7 137±19 5.5±0.2 1.12±0.31 1.63±0.14 57±2 26.8±0.8中劑量 10 41±6 158±35 5.6±0.5 1.30±0.45 1.58±0.17 56±2 26.9±1.1高劑量 10 37±5 150±22 5.6±0.6 1.21±0.31 1.70±0.26 57±2 26.8±1.0谷丙轉(zhuǎn)氨酶/（U/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶/（U/L）血糖/（mmol/L）甘油三酯/（mmol/L）膽固醇/（mmol/L）總蛋白/（g/L）尿素氮/（mmol/L）5.6±1.0 5.3±0.7 5.8±0.7 5.9±0.8 4.8±0.4 4.7±0.8 4.9±0.5 4.6±0.7肌酐/（μmol/L) 24±2 28±4 27±1 26±2 22±2 22±1 23±2 23±1

病理組織學(xué)檢查包括大鼠肝、腎、胃、十二指腸以及睪丸（或卵巢）等臟器。各劑量組大鼠肝小葉未見充血、小灶狀壞死、炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞脂肪變性、水樣變性，腎臟皮質(zhì)未見充血、鈣化小體、炎性細(xì)胞浸潤、水樣變性，胃、十二指腸粘膜未見充血、壞死、炎性細(xì)胞浸潤，睪丸、卵巢發(fā)育良好，未見充血、萎縮、色素沉著。

3 討論

近年來，番茄紅素與預(yù)防心血管疾病發(fā)生的關(guān)系成為研究熱點[8-9]，有文獻(xiàn)報道高膽固醇血癥伴有高血壓的患者每天攝入15mg番茄紅素有明顯的降壓作用[10]，也有研究證實番茄紅素濃度與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[11]。此外，番茄紅素被證實具有防輻射功能，其通過減少脂質(zhì)過氧化，增加抗氧化酶活性對輻射誘導(dǎo)的腸毒性起保護作用[12]。多數(shù)微囊所用囊材為明膠，是一種無毒水溶性蛋白質(zhì)，微囊表面較光滑，粒徑分布均勻。王會娟等[13]對番茄紅素微囊穩(wěn)定性的研究證實番茄紅素微囊的制備工藝可行，外觀形態(tài)良好，微囊化是提高其穩(wěn)定性和生物利用度的有效途徑，這可能與微囊化后更易于透過小腸細(xì)胞壁水化層，從而促進機體吸收有關(guān)[14]。因為番茄紅素具有的抑癌、預(yù)防心血管疾病、防輻射等功能，且其微囊化產(chǎn)品可增加穩(wěn)定性，微囊化番茄紅素的保健價值更加受到青睞，越來越多的開發(fā)為保健食品[15]。

本研究利用急性毒性試驗、遺傳毒性試驗、亞急性毒性試驗對微囊化番茄紅素進行了安全性評價，遺傳毒性試驗結(jié)果顯示番茄紅素對小鼠基因、染色體和生殖細(xì)胞無損傷作用，亞慢性毒性試驗結(jié)果證明其對動物生長發(fā)育、血液、血生化指標(biāo)無影響，此結(jié)果與孫杰等報道相同[16-17]。上述結(jié)果表明微囊化番茄紅素在本研究的劑量范圍內(nèi)作為保健食品是安全可靠的。

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Study on Toxicological Security of Lycopene Microcapsule

WU Jun，Lü Zhong-ming，YU Ping，SHI Wei-qing，ZHANG Ying*
（Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention，Nanjing 210009，Jiangsu，China）

To study toxicological security of lycopene microcapsule.Acute toxicity test，genetic toxicity test（Ames test，micronucleus test of born marrow，mice testicle cells chromosome aberration test）and thirty-day feeding test in rats were conducted in this study.Result：the oral MTD in both male and female mice were more than 15 000 mg/kg·bw，and it is non-toxic，the results of Ames test，micronucleus test of born marrow in mice，mice testicle cells chromosome aberration test were negative，the results of the thirty-day feeding test in rats demonstrated that it had no obvious toxic effects on growth and development，routine blood index，biochemical index and histopathological changes.Lycopene microcapsule has no significant acute and mutagenic effect and sub-acute toxicity，it is safe as a health food.

microcapsule；lycopene；security

2016-11-23

吳?。?984—），男（漢），主管醫(yī)師，碩士，從事衛(wèi)生毒理學(xué)研究。

*通信作者：張穎（1979—），女（漢），副主任技師，碩士，從事衛(wèi)生毒理學(xué)研究。

10.3969/j.issn.1005-6521.2017.16.040