林師亮，黃裕昌，符健

(1.中山大學中山眼科中心海南眼科醫(yī)院海南省眼科醫(yī)院，海南?？?70311；2.海南省藥物安全性評價研究中心，海南?？?71199)

復方膽囊炎膠囊對比格犬灌胃給藥急性毒性試驗

林師亮1，黃裕昌2，符健2

(1.中山大學中山眼科中心海南眼科醫(yī)院海南省眼科醫(yī)院，海南?？?70311；2.海南省藥物安全性評價研究中心，海南?？?71199)

目的考察比格犬以灌胃給藥接受過量受試物復方膽囊炎膠囊后可能出現的急性毒性反應。方法取8只檢疫合格的健康Beagle犬，按體質量隨機分為受試物組6只和溶媒對照組2只，雌雄各半，雌性無孕。受試物組給予復方膽囊炎混懸液，單次給藥劑量為6 250 mg/kg，24 h內給藥兩次，累計給藥劑量為12 500 mg/kg。溶媒對照組以相同給藥頻率給予同體積的0.5%羧甲基纖維素鈉溶液。給藥后對受試動物進行癥狀觀察，并檢測其心電、體溫、體重、血液生化、血凝、血液細胞學和尿常規(guī)等指標，在觀察期結束后進行大體剖檢觀察。結果受試物組4只動物在給藥后出現短暫的干嘔癥狀，其余未見異常。受試物組剩余動物及對照組動物未見明顯毒性癥狀。將受試物組動物的心電、體溫、體質量、血液生化、血凝、血液細胞學和尿常規(guī)等指標進行給藥前后自身比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。觀察期結束后麻醉放血處死動物，經大體剖檢未見明顯異常。結論復方膽囊炎膠囊對Beagle犬灌胃給藥急性毒性試驗是臨床上人擬用量的130倍，給藥后未見明顯的毒性癥狀。

復方膽囊炎膠囊；急性毒性；比格犬；灌胃

膽囊炎是發(fā)病率較高的常見疾病，根據其臨床表現及過程，主要可分為急性和慢性兩種類型，常合并膽石癥發(fā)作，作為以手術為重要治療手段的一種疾患，膽囊術后綜合征并不鮮見[1-2]。

復方膽囊炎膠囊由廣金錢草、雞骨草等十幾味無毒性中藥材組成[3]，具有清熱利膽、解痙止痛等功效，主要用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎和膽囊術后綜合征等疾患的治療。為了評價復方膽囊炎膠囊的安全性，為今后藥效學試驗、免疫原性試驗及其他毒理學試驗的劑量設計和Ⅰ期臨床試驗起始劑量的選擇提供可靠的參考信息，筆者進行復方膽囊炎膠囊對比格犬的急性毒性試驗，考察比格犬以灌胃給藥接受過量受試物復方膽囊炎膠囊后可能出現的急性毒性反應[4]。

1 材料與方法

1.1 實驗藥品復方膽囊炎膠囊(干膏，由海南國瑞制藥有限公司提供)。

1.2 動物普通級Beagle犬8只，11～12個月齡，雌雄各半，體質量8～12 kg，實驗動物生產許可證號：SCXK(遼)2014-0003，不銹鋼金屬籠單籠飼養(yǎng)，每天定量飼喂犬配合飼料(東莞市銀華生物科技有限公司)，實驗期間自由飲水，飼養(yǎng)室溫度16℃～26℃，相對濕度40%～70%。實驗動物使用許可證號：SYXK(瓊) 2012-0013，檢疫馴養(yǎng)；兩周，檢疫合格后用于試驗。

1.3 試劑羧甲基纖維素鈉(天津市福晨化學試劑廠)；戊巴比妥鈉(BIOSZUNE LIFE SCIENCES DEP)；0.9%氯化鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司)。

1.4 儀器TCS-100型電子臺秤(上海麗州衡器實業(yè)有限公司)；ECG 9020P型心電圖機(日本光電)；肛溫計(上海醫(yī)用儀表廠)；XT-2000i型全自動動物血液分析儀(Sysmex Corportion)；Coatron 1800型全自動血凝儀(德國美創(chuàng))；Cobas c311型全自動生化分析儀(德國羅氏診斷有限公司)；AFT-300型電解質分析儀(梅州康立高科技有限公司)；Uritest-150型尿液分析儀(桂林市醫(yī)療電子儀器廠)。

1.5 實驗方法

1.5.1 分組體質量8～12 kg的8只比格犬隨機分為兩組：受試物組6只(1、2、3號動物為雌性，5、6、7號動物為雄性)、溶媒對照組2只(4號動物為雌性，8號動物為雄性)。

1.5.2 劑量設計及給藥復方膽囊炎膠囊臨床日擬用劑量為95 mg/kg，依據復方膽囊炎膠囊(最大溶解濃度：312.5 mg/mL)以40 mL/kg灌胃給予KM種小鼠急性毒性預試驗結果，動物在給藥后未出現異常癥狀。因此，受試物組動物每天灌胃給予(20 mL/kg)復方膽囊炎膠囊混懸液(312.5 mg/mL，以0.5%羧甲基纖維素鈉溶液配制)，單次給藥劑量為6 250 mg/kg(312.5 mg/mL× 20 mL/kg=6 250 mg/kg)，24 h內給藥兩次，累積給藥劑量為12.5 g/kg(6 250 mg/kg×2=12 500 mg/kg=12.5 g/kg)，約為臨床人擬用量的130倍(12 500 mg/kg÷95 mg/kg≈130)。溶媒對照組以相同給藥頻率給予同等體積0.5%羧甲基纖維素鈉溶液。各組給藥前禁食不少于12 h，不禁水。

1.5.3 檢測指標從給藥當日開始至給藥后14 d，每天觀察一次動物的外觀體征、行為活動情況和精神狀況等，給藥當日至少觀察兩次。給藥前、給藥后1 d、3 d、7 d和14 d，對存活動物進行稱重；給藥前、給藥后1 h、4 h、1 d和14 d，測量存活動物的體溫、心電圖(主要包括心率、PR間期、QRS波和QT間期等)；給藥前、給藥后1 d和14 d對存活動物進行血液學(包括血液細胞學、血凝、血液生化學)和尿常規(guī)檢查；試驗期間對死亡動物進行大體剖檢及肉眼觀察，給藥后觀察(恢復期)14 d，麻醉放血處死所有存活動物，并進行大體剖檢及肉眼觀察，發(fā)現異常情況時，應同時進行組織病理學檢查。

1.5.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS15.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示。受試物組動物各時段的檢測結果進行給藥前后自身比較采用重復測量方差分析，當P＞0.05時，統(tǒng)計結束；當P＜0.05時，采用LSD法進行兩兩比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 癥狀觀察

2.1.1 給藥后觀察上午首次給藥時，受試物組5號動物于給藥后約2 min時出現1次干嘔癥狀，持續(xù)時間為13 s，其余未見異常；當天下午第2次給藥時，受試物組1號動物給藥后約1 min時出現1次干嘔癥狀，持續(xù)時間為14 s，其余未見異常；受試物組2號動物給藥后約3 min時出現1次干嘔癥狀，持續(xù)時間為9 s，其余未見異常；受試物組5號動物給藥后約11 min時出現1次干嘔癥狀，持續(xù)時間為8 s，其余未見異常；受試物組7號動物給藥后約7 min時出現1次干嘔癥狀，持續(xù)時間為12 s，其余未見異常；受試物組其余動物和溶媒對照組動物給藥后未出現異常癥狀。

2.1.2 一般癥狀觀察受試物組和溶媒對照組所有動物在給藥后14 d恢復期內，外觀體征、行為活動情況和精神狀況等均未見異常。

2.2 體質量檢查實驗各組動物在給藥后體質量均呈增長趨勢，受試物組動物恢復期體質量與給藥前相比差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。說明受試物對動物體質量增長無明顯影響。

2.3 體溫檢查給藥前后實驗各組動物體溫均未見明顯異常，受試物組動物恢復期體溫與給藥前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。說明受試物對動物體溫無明顯影響。

表1 實驗動物體質量增長情況

表1 實驗動物體質量增長情況

組別受試物組溶媒對照組只數6 2給藥前10.82±0.36 10.78±0.42給藥后1 d 10.90±0.38 10.82±0.49給藥后3 d 11.01±0.34 10.92±0.29給藥后7 d 11.10±0.41 11.06±0.32給藥后14 d 11.36±0.54 11.34±0.51 F值0.249 -P值0.794 -

表2 實驗動物體溫變化情況

表2 實驗動物體溫變化情況

組別受試物組溶媒對照組只數6 2給藥前39.80±0.15 39.91±0.13給藥后1 h 39.72±0.09 39.81±0.16給藥后4 h 39.66±0.20 39.46±0.19給藥后1 d 39.71±0.14 39.60±0.11給藥后14 d 39.18±0.17 39.34±0.15 F值0.232 -P值0.806 -

2.4 心電圖檢測受試物組動物給藥后各時段的心率(bpm)、PR間期(ms)、QRS波(ms)和QT間期(ms)等各項指標與給藥前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。說明受試物對動物心電指標無明顯影響。

2.5 血液學檢查受試物組動物給藥后各時段的紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞容積(HCT)、平均紅細胞容積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、網織紅細胞計數(RET)、白細胞計數(WBC)及其分類、血小板計數(PLT)、血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、鉀離子濃度(K+)、氯離子濃度(Cl-)和鈉離子濃度(Na+)等指標與給藥前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，結果見表4、5、6、7。說明受試物對實驗動物的血液學指標均無明顯影響。

2.6 尿液檢查實驗各組動物的尿液外觀、尿糖(UGLU)、尿蛋白(PRO)、尿膽紅素(BIL)、尿膽原(URO)、酮體(KET)、隱血(BL)和白細胞(WBC)等指標均未發(fā)生異常改變，受試物組動物給藥后各時段的尿比重(SG)、pH值與給藥前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，結果見表8，說明受試物對動物尿常規(guī)指標無明顯影響。

表3 實驗動物心電圖指標

組別受試物組只數6測定時間給藥前給藥后1 h給藥后4 h給藥后1 d給藥后14 d F值P值溶媒對照組2給藥前給藥后1 h給藥后4 h給藥后1 d給藥后14 d心率(次/min) 126.75±24.56 146.60±9.38 144.40±11.44 137.30±18.33 122.25±20.27 3.353 0.172 112.40±16.39 113.70±9.37 112.50±10.29 141.20±8.29 129.75±13.30 PR(ms) 114.20±22.12 119.30±16.30 109.10±17.10 122.50±17.88 112.25±25.12 0.984 0.469 92.80±17.34 92.20±15.43 99.75±10.98 86.25±9.46 96.25±19.19 P(ms) 57.50±14.92 60.10±10.70 61.25±9.66 57.70±16.77 55.20±14.98 0.474 0.662 55.25±8.99 51.90±10.43 56.10±11.23 49.20±22.86 57.75±15.63 QRS(ms) 36.20±22.34 43.25±16.68 49.75±7.89 51.50±16.87 43.70±19.29 0.979 0.399 48.50±10.54 47.75±9.87 45.25±11.65 45.30±21.06 46.10±17.44 QT(ms) 174.10±27.76 204.50±14.56 196.75±13.48 196.10±10.76 177.25±9.66 2.102 0.157 189.20±9.87 192.40±19.45 188.70±12.67 198.90±18.64 192.25±8.95

表4 復方膽囊炎膠囊對動物血液學指標WBC、RBC、HGB、HCT、PLT、MCV、MCH、MCHC的影響

表4 復方膽囊炎膠囊對動物血液學指標WBC、RBC、HGB、HCT、PLT、MCV、MCH、MCHC的影響

組別受試物組只數6檢測時間給藥前給藥后1 d給藥后14 d F值P值溶媒對照組2給藥前給藥后1 d給藥后14 d WBC(109/L) 17.86±4.18 15.68±2.36 19.18±4.13 0.500 0.650 18.55±1.15 18.04±1.39 17.48±2.33 RBC(1012/L) 6.48±1.44 6.51±1.25 7.01±1.97 0.161 0.858 6.43±1.88 6.49±1.05 6.52±1.24 HGB(g/L) 146.00±7.11 139.20±12.02 155.60±7.46 0.934 0.484 143.20±2.38 143.10±4.57 142.30±5.10 HCT(%) 43.40±2.02 42.20±3.04 45.10±5.00 0.474 0.662 42.40±4.17 43.00±3.24 43.00±3.34 PLT(109/L) 386.00±8.27 318.10±5.34 352.25±9.56 1.795 0.307 393.70±6.27 366.40±4.61 350.10±7.22 MCV(fL) 67.00±1.66 64.80±2.67 64.30±3.29 0.364 0.722 65.90±4.37 66.30±3.44 66.00±2.68 MCH(pg) 22.50±1.99 21.40±2.77 22.10±3.46 0.211 0.821 22.20±6.11 22.00±4.52 21.80±1.75 MCHC(g/L) 336.00±11.48 329.20±4.42 344.30±5.87 0.973 0.472 337.10±7.51 333.80±8.06 330.00±9.95

表5 復方膽囊炎膠囊對動物血液學指標MEUT%、LYMPH%、MONO%、EO%、BASO%、RET%、PT、APTT的影響

表5 復方膽囊炎膠囊對動物血液學指標MEUT%、LYMPH%、MONO%、EO%、BASO%、RET%、PT、APTT的影響

組別受試物組只數6檢測時間給藥前給藥后1 d給藥后14 d F值P值溶媒對照組2給藥前給藥后1 d給藥后14 d NEUT% 66.00±1.16 66.90±2.69 61.00±3.14 0.514 0.643 59.40±3.98 61.20±3.66 64.90±2.37 LYMPH% 13.82±4.13 14.40±3.22 11.92±1.26 0.311 0.737 19.50±1.24 15.52±2.68 17.62±1.58 MONO% 12.80±3.15 14.80±2.56 13.41±4.22 0.244 0.786 12.70±2.80 14.80±2.38 11.70±2.09 EO% 6.51±1.97 6.60±0.97 6.20±0.84 0.250 0.794 8.01±1.28 7.91±0.82 7.10±1.24 BASO% 0.90±0.53 0.80±0.02 0.50±0.08 0.240 0.801 0.70±0.14 0.60±0.13 0.70±0.11 RET% 1.70±0.64 1.60±0.44 1.87±0.29 0.212 0.821 1.17±0.17 1.07±0.09 1.08±0.10 PT(s) 8.33±1.23 8.60±0.90 7.83±1.55 0.160 0.858 8.41±1.64 8.85±1.40 7.94±1.00 APTT(s) 24.81±5.67 24.92±2.52 25.39±5.48 0.117 0.890 25.96±3.99 26.10±2.47 26.22±4.93

表6 復方膽囊炎膠囊對動物血清生化指標ALT、AST、ALP、GGT、CK、BUN、CREA、TP的影響

表6 復方膽囊炎膠囊對動物血清生化指標ALT、AST、ALP、GGT、CK、BUN、CREA、TP的影響

組別受試物組只數6檢測時間給藥前給藥后1d給藥后14 d F值P值溶媒對照組2給藥前給藥后1 d給藥后14 d ALT(IU/L) 30.00±2.11 33.26±3.22 32.10±1.45 0.345 0.733 45.07±2.54 44.51±3.63 48.25±2.22 AST(IU/L) 33.23±1.56 32.01±3.30 35.24±2.80 0.317 0.750 38.15±0.98 34.62±2.25 37.03±1.19 ALP(IU/L) 72.55±5.24 84.34±7.11 79.35±4.32 0.804 0.525 52.28±3.68 53.40±5.67 49.83±2.90 GGT(IU/L) 5.08±1.87 4.72±2.21 4.85±1.43 0.249 0.794 4.11±0.93 4.32±1.04 4.15±2.34 CK(IU/L) 172.36±13.69 163.98±9.56 192.46±24.44 0.984 0.469 195.38±10.88 180.75±17.45 212.74±16.88 BUN(mmol/L) 4.30±0.96 4.20±0.59 4.05±1.12 0.232 0.806 4.00±1.11 3.75±0.89 3.90±0.94 CREA(μmol/L) 61.22±3.31 57.39±2.29 58.68±2.67 0.424 0.699 60.65±4.50 57.72±7.86 66.32±2.02 TP(g/L) 56.99±2.25 57.59±1.86 59.65±1.95 0.318 0.752 64.75±3.25 65.22±3.00 65.81±1.50

表7 復方膽囊炎膠囊對動物血清生化指標ALB、GLU、TBIL、TC、TG、K+、NA+、Cl-的影響

表7 復方膽囊炎膠囊對動物血清生化指標ALB、GLU、TBIL、TC、TG、K+、NA+、Cl-的影響

組別受試物組只數6檢測時間給藥前給藥后1 d給藥后14 d F值P值溶媒對照組2給藥前給藥后1 d給藥后14 d ALB(g/L) 34.31±2.88 34.42±3.26 35.15±4.27 0.053 0.949 36.00±4.58 36.22±3.64 37.08±2.86 GLU(mmol/L) 5.60±1.57 5.42±1.20 4.99±1.02 0.391 0.813 5.94±0.99 6.01±1.10 5.77±1.32 TBIL(μmol/L) 1.58±0.59 1.69±0.34 1.66±3.46 0.377 0.828 1.89±2.41 1.93±0.92 1.73±0.85 TC(mmol/L) 3.79±0.66 3.68±0.81 3.63±0.92 0.218 0.926 2.55±1.04 2.40±0.79 2.44±0.42 TG(mmol/L) 0.48±0.13 0.49±0.09 0.53±0.20 0.231 0.806 0.64±0.12 0.70±0.03 0.68±0.14 K+(mmol/L) 4.52±1.23 4.56±1.06 5.03±1.45 0.206 0.824 5.04±1.67 5.07±1.29 4.90±1.37 Na+(mmol/L) 142.91±11.23 151.27±19.34 152.24±9.65 0.564 0.580 148.43±7.73 147.19±21.42 146.28±16.55 Cl-(mmol/L) 110.36±20.58 106.44±14.46 109.25±19.31 0.493 0.677 107.64±9.67 104.99±10.45 109.55±13.47

表8 復方膽囊炎膠囊對動物尿比重、pH值的影響

表8 復方膽囊炎膠囊對動物尿比重、pH值的影響

組別只數給藥前給藥后1 d給藥后14 d受試物組溶媒對照組6 2 SG 1.015±0.002 1.010±0.002 pH 7.50±0.00 8.00±0.16 SG 1.010±0.001 1.010±0.003 pH 8.00±0.11 8.00±0.42 SG 1.015±0.001 1.010±0.002 pH 7.50±0.56 8.50±0.24 F值(SG) 0.033 -P值(SG) 0.968 -F值(pH) 0.051 -P值(pH) 0.954 -

2.7 尸體檢查恢復期，用3%(g/mL)戊巴比妥鈉溶液麻醉(30 mg/kg)放血處死動物，并進行大體剖檢，檢查各主要生命器官(心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腎上腺、胸腺、膀胱和腸道等)均未見明顯異常。

3 討論

臨床上急、慢性膽囊炎等一類疾患不光病情復雜，且病程較長，采用西醫(yī)治療不但無法根治，反而面臨疾病反復發(fā)作甚至加劇的尷尬局面，因此，中醫(yī)療法成為當前治療的首選方法絕非偶然[5]。然而，傳統(tǒng)中藥材亦存在療效不顯著或毒性反應大的不足，隨著醫(yī)學的發(fā)展和進步，人們依據中醫(yī)理論，將數種中藥材組合成中藥混合體進行使用，利用藥物相互間的協同或拮抗作用，提高其療效并降低副作用。同時，復方中藥成分組合多變，治療作用復雜[6]，因此對配伍藥物的毒性研究顯得尤為重要。

在復方膽囊炎對比格犬灌胃給藥急性毒性試驗中，比格犬單次給藥劑量為6 250 mg/kg，給藥途徑為灌胃給藥，給藥體積為20 mL/kg，給藥濃度為312.5 mg/mL，每日2次累計給藥劑量達12.5 g/(kg·d)(約為臨床人擬用量的130倍)：受試物組部分動物在給藥后1～11 min內出現干嘔癥狀，持續(xù)8～14 s。由于給藥后不久便出現此癥狀，且持續(xù)時間較短，因此，我們分析部分犬在給予受試物復方膽囊炎膠囊后出現的短暫干嘔癥狀可能是由于給藥體積較大引起胃部不適而出現的反應，而非藥物引起的毒性反應癥狀。其他時段癥狀觀察未見動物出現異常反應情況，實驗各組動物在給藥后體重、體溫、心電、血液學、尿液等指標均未見明顯異常，各主要組織器官大體剖檢未見異常改變。

受試物復方膽囊炎膠囊在12.5 g/(kg·d)劑量下，對比格犬灌胃給藥急性毒性試驗未見明顯的毒性反應癥狀，說明該受試物口服用藥毒性較小，所擬定的人臨床日用量安全性高。中藥尤其是復方中藥在研發(fā)過程中，對其開展安全性評價是非常有必要的，復方膽囊炎膠囊主要成分均為毒副作用極小的天然中藥材，研制過程中針對較復雜的病情將其有機組合以提高藥效并減少不良反應，成品用于治療臨床上諸如急性膽囊炎、慢性膽囊炎和膽囊術后綜合征等頗為棘手的疾患，既減輕患者的痛苦，又降低了其經濟負擔，具有良好的社會效益及經濟效益。

[1]鮑桂林.膽囊炎的中醫(yī)辨證治療[J].中國醫(yī)藥導報,2008,5(6)：78-79.

[2]王非,胡江,梁魯,等.膽囊炎的研究現狀[J].包頭醫(yī)學,2012,36 (2)：69-71.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(第一部)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010：41-180.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物單次給藥毒性研究技術指導原則[Z].2014：1-14.

[5]姚鳴.中醫(yī)治療慢性膽囊炎的臨床療效分析[J].中國醫(yī)藥指南, 2013,11(12)：286-287.

[6]劉建勛,任建勛,林成仁.中藥復方功效的研究與發(fā)展[J].中國中藥雜志,2016,41(6)：971-975.

Acute toxicity test of compound cholecystitis capsule in beagle dogs by intragastric administration.

LIN Shi-liang1, HUANG Yu-chang2,FU Jian2.1.Hainan Eye Hospital and Key Laboratory of Ophthalmology,Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Haikou 570311,Hainan,CHINA;2.Hainan Center for Safety Evaluation of Drugs,Haikou 571199,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the possible acute toxic reaction after beagle dogs accepted excessive amount of compound cholecystitis capsule by intragastric administration.MethodsA total of 8 healthy beagle dogs were randomly divided into two groups：the experimental group(n=6)and the control group(n=2),with non-pregnant female and male each half.The dogs in the experimental group were treated with compound cholecystitis suspension,at the dosage of 6 250 mg/kg,with a cumulative dosage of 12 500 mg/kg within 24 h.The control group was given the same volume of 0.5%sodium carboxymethyl cellulose solution at the same frequency.After the treatment,the symptoms of the dogs were observed,and electrocardiogram(ECG),body temperature,body weight,blood biochemistry,blood coagulation,blood cytology and urine routine were measured.After the end of the observation period,the gross dissection was observed.ResultsFour beagle dogs in the experimental group had transient retch symptoms after administration, and the rest did not show any abnormality.There were no obvious toxic symptoms in the remaining dogs in the experimental group and dogs in the control group.There was no significant difference in the ECG,body temperature,body weight,blood biochemistry,blood coagulation,blood cytology and urine routine between before and after the intragastric administration(P＞0.05).At the end of the observation period,digs were sacrificed by anesthesia and bloodletting, and no significant abnormality was observed by general autopsy.ConclusionThe beagle dogs were treated with compound cholecystitis suspension by intragastric administration,which is 130 times of clinical dosage contemplated for human.There is no obvious toxicity of the symptoms after administration.

Compound cholecystitis capsule;Acute toxicity;Beagle dog;Intragastric administration

R-332

A

1003—6350（2017）14—2247—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.004

2017-02-03)

符健。E-mail：fujian.hnmc!@163.com