索朗多吉，德吉卓嘎，李國梁

--綜述--

乙型肝炎病毒相關腎小球腎炎的研究進展

索朗多吉1，德吉卓嘎2，李國梁3

（1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，西藏 拉薩 850000；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，西藏 拉薩 850000；3.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內科，西藏 拉薩 850000）

慢性HBV感染人群十分龐大，患者均有可能出現(xiàn)乙型肝炎病毒相關腎小球腎炎（HBV-GN）。HBV-GN是指由HBV感染導致的免疫復合物性腎小球疾病，主要的臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和高血壓。臨床上常對HBV-GN未予以足夠重視，導致漏診誤診。本文就HBV-GN發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、疾病進展及治療的相關研究進展做一綜述，以期提高HBV-GN的臨床診療水平。

乙型肝炎病毒相關腎小球腎炎；乙肝腎炎；腎小球腎炎；乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬人[2]。腎小球腎炎是HBV感染常見的肝外病變之一。乙型肝炎病毒相關腎小球腎炎（HBV-associated glomendonephrits，HBV-GN），簡稱乙肝腎炎，指由HBV感染導致的免疫復合物性腎小球疾病，臨床上以不同程度蛋白尿為主要表現(xiàn)，可伴有血尿和高血壓，最常見病理類型為膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN），其他常見病理類型為系膜增生性腎小球腎炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)和IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）等。臨床上常對HBV-GN未予以足夠重視，導致漏診誤診?，F(xiàn)就HBV-GN發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、疾病進展及治療的相關研究進展逐一闡述，以期提高HBV-GN的臨床診療水平。

1 發(fā)病機制

1.1 腎小球HBV抗原-抗體免疫復合物沉積 當HBV入侵人體，宿主的體液免疫反應主要是針對HBV表面抗原（HbsAg)、核心抗原(HbcAg)和細胞外抗原(HbeAg)，形成抗表面抗原抗體（HbsAb）、抗核心抗原抗體（HbcAb）和抗細胞外抗原抗體（HbeAb）。雖然清除病毒抗原是必要的，但免疫反應過程中HBV相關抗原與抗體可能在循環(huán)中形成致病性免疫復合物，沉積于腎小球，從而造成免疫損傷。腎小球沉積的免疫復合物可以是循環(huán)免疫復合物和（或）原位免疫復合物，其免疫復合物類型及免疫復合物所沉積位置，應該與HBV抗原和相應抗體的大小和電荷屬性相關。HbsAg和HbcAg屬于陰離子，且電荷量較大（＞106Da），它們形成的免疫復合物基本無法穿過腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，而是沉淀于系膜和內皮下間隙引起系膜增生性腎小球腎炎。因此，HbsAg誘導的免疫復合物病理可以表現(xiàn)為HBV-MPGN。HbeAg亦屬于陰離子，但HbeAg電荷量較小，HbeAb往往是陽離子，其誘導的循環(huán)免疫復合物電荷量相對較小(≤2.5×105Da)，故能穿過腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，從而引起HBV-MN。HbeAg在HBV-MN的發(fā)生發(fā)展中具有重要性，有利的證據(jù)是HbeAg誘導的循環(huán)免疫復合物與疾病嚴重程度成正比關系，且HbeAg經常是腎小球免疫沉積物中的主要抗原。相較循環(huán)免疫復合物，原位免疫復合物通常是HbeAg通過非免疫機制穿過腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，而后與循環(huán)中的相應抗體結合形成的。

1.2 病毒直接作用 HBV病毒可直接感染腎小球細胞。多項實驗研究發(fā)現(xiàn)腎小球表達HBV DNA有力的支持這一理論[3]。Diao等[4]從HBV感染患者血清中和培養(yǎng)的腎小球系膜細胞中提純HBV，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜細胞增殖明顯增快，Ⅳ型膠原、纖連蛋白的表達水平也明顯增加。該實驗提示HBV可直接誘導系膜細胞增殖和細胞外基質蛋白的表達，但確切機制目前尚不明確，可能與HBV x蛋白（HBx）相關。HBx已被證明是間接轉錄反式激活因子，可調節(jié)細胞增殖、分化和細胞凋亡，且亦有研究證明HBx與HBV相關肝癌的發(fā)生機制有關[5]。

1.3 宿主和病毒遺傳因素影響 HBV-GN與特定的組織相容性復合體-Ⅱ類等位基因有關聯(lián)。根據(jù)Park等[6]的研究顯示，韓國成年人HBV-MN患者中已發(fā)現(xiàn)基因DRB1*1501表達的頻率明顯增加；基因DRB1*1502與HBV-MPGN密切相關，該基因表達于23%的HBV-MPGN患者。另一方面，HBx基因可能與HBV-GN有關。Hui等[7]研究發(fā)現(xiàn)，50例HBV-GN患者中有42例（84%）有1或多個單點HBx基因突變，而60例無癥狀HBV攜帶者中只有5例（8%）有HBx基因突變。機制可能是HBx蛋白可介導重要調控區(qū)氨基酸的替換，從而影響病毒復制。

流行病學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)不同國家地區(qū)之間HBV感染率存在顯著差異[1]。HBV有8個基因型（A～H），HBV/A主要在北美、歐洲和非洲等國患者中多見，HBV/C主要多見于亞洲患者。不同HBV基因型是否影響HBV-GN的臨床表現(xiàn)尚不完全清楚。Lei等[8]研究發(fā)現(xiàn)HBV/C在我國西北部兒童HBV-GN發(fā)病及進展過程中起著重要作用。日本HBV患者中HBV/C型患者約占85%，但是約80%的日本HBV-MN患者基因型為HBV/A，提示HBV/A與HBV-MN發(fā)病機制可能有關[9]。

2 臨床表現(xiàn)及疾病發(fā)展

HBV-MN多發(fā)生于年輕患者，兒童HBV-MN一般在2～12歲[平均（6±5歲）]時出現(xiàn)蛋白尿，通常是微量蛋白尿，少數(shù)患者表現(xiàn)為肉眼血尿，少于25%患者會出現(xiàn)高血壓[10]。HBVMN多發(fā)生于男性，多達80%～100%的兒童HBV-MN患者是男童。兒童HBV-MN的預后較好，大多數(shù)患者能自發(fā)緩解。而成年HBV-GN患者的預后相對較差，多呈漸進性進展，自發(fā)緩解比較罕見。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征且肝功異常的患者預后更差，多數(shù)患者可在短期內進展至終末期腎臟病。

HBV-MN患者可能有肝病的其他相關特征，如血清轉氨酶升高和低補體血癥。盡管多數(shù)患者存在腎病綜合征的特點，但因肝臟疾病，其血清膽固醇和甘油三酯水平可能不高。且患者尿酸水平多變，存在嚴重肝病的患者尿酸水平較低（因為重型肝炎和肝硬化患者缺乏黃嘌呤氧化酶)，而在終末期腎臟病患者中尿酸水平可能升高[11]。

Lai等[12]發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中HbsAg陽性表達率較高，這些患者腎小球病變多為MPGN（腎小球系膜區(qū)IgA沉積），有或沒有合并MN（腎小球毛細血管IgG沉積）。該研究平均隨訪40個月過程中，19%HBV相關性IgA腎病患者腎功能進一步惡化，其中1例患者發(fā)展至尿毒癥期，需腎替代治療。相反，Sun等[13]研究結果顯示，沒有發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中感染HBV與未感染HBV者之間在臨床發(fā)展過程中存在任何顯著差別。

HBV-MPGN最常見的臨床表現(xiàn)是腎病綜合征和微量血尿，50%的患者有高血壓，20%的患者有腎功能不全，血清補體水平通常是下降的。腎臟的病理組織學表現(xiàn)多為MPGNⅠ型，呈現(xiàn)明顯的內皮下免疫沉積和系膜細胞增殖，免疫熒光顯微鏡下腎小球系膜區(qū)局部亦可能見到HbsAg和（或）HbcAg。

3 治療

由于HBV感染患者肝功能損害程度、腎功能損害程度和其他肝外病變程度各不相同，故此增加了治療的復雜性和難度。HBV-GN最主要的治療方式仍是抗病毒治療，包括干擾素、核苷和核苷酸類似物（如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定等）。KDIGO指南推薦HBV-GN患者依從HBV感染臨床實踐指南的治療建議，用干擾素或核苷類似物治療，同時需根據(jù)腎功能（內生肌酐清除率CrCl）情況調整藥物劑量（見表1）[14]。選擇藥物時需要注意的是，阿德福韋和替諾福韋具有腎毒性，應盡量避免應用。

治療HBV-MN的數(shù)據(jù)大多來自兒童患者。Lin[15]在40例類固醇治療失敗的兒童患者中研究干擾素的效用，所有實驗組患者干擾素治療3個月后蛋白尿均消失，而無干擾素治療的對照組患者無蛋白尿轉陰。且干擾素治療組患者比對照組有更多的患者血清學轉陰，循環(huán)中檢測不到HbsAg和HbeAg。事實上，不考慮治療并發(fā)癥的話，兒童患者往往會在長期干擾素治療(即≥3個月)后病情得到有效改善。一項包含15例成人患者的長期隨訪研究表明干擾素治療可明顯減少蛋白尿，并可使HBV DNA和HbeAg轉陰[16]。Shah等[17]也曾報道聚乙二醇-干擾素治愈HBV-IgAN患者的病例。值得一提的是，干擾素也有相關副作用，其不能用于失代償期的肝硬化患者。另有針對HBV-MN的幾項研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定治療可大大減少蛋白尿[18-19]。但拉米夫定的耐藥率較高，且可能引起其他核苷酸類似物交叉耐藥。Zheng等[20]一項meta分析顯示應用類固醇和抗病毒藥物聯(lián)合治療HBV-GN患者可明顯減少蛋白尿并改善腎功能，且沒有導致肝功能顯著惡化。但目前尚無類固醇治療HBV-GN的大型隨機對照研究，類固醇治療的有效性及安全性仍缺乏有力的循證證據(jù)。另外，免疫調節(jié)治療及中醫(yī)中藥治療具有一定的作用。

表1 HBV感染患者治療劑量根據(jù)腎功能情況調整

4 結語

慢性HBV感染人群十分龐大，患者均有可能出現(xiàn)HBVGN，目前仍無法預測哪類HBV感染患者更容易發(fā)展為HBVGN。HBV-GN主要發(fā)病機制是體液免疫反應導致相關的致病性免疫復合物的產生。HBV-GN兒童患者預后較好，成年患者的預后相對較差，多呈漸進性進展。治療上以抗病毒治療為主，應用類固醇的利弊權衡仍沒有有力的循證證據(jù)。預防本病發(fā)生的關鍵是防止HBV感染，接種乙肝疫苗是最安全、有效的措施。20年來我國實施新生兒優(yōu)先接種乙肝疫苗的策略，防控效果顯著，HBV-GN的發(fā)病也將隨之減少。

[1] WHO Guidelines Review Committee.Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection[M]. Geneva:World Health Organization,2015:10-12.

[2] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.我國控制乙肝成效顯著[EB/OL].2013年07月26日.[2017年01月20日]. http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3582/201307/ 518216575e544109b2caca07fca3b430.shtml.

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Research progress ofthe HBV-associated glomendonephrits

Suolang Duoji1,DejiZhuoga2,LiGuo-liang3
(1.Departmentof Oncology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000,China;2. Departmentof ClinicalLaboratory,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China;3.Departmentof Nephrology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China)

Patients with chronic HBV infection are very large,and they could appear HBV-associated glomendonephrits(HBV-GN).HBV-GN is caused by infected with HBV immune complex glomerulardisease,and its main clinicalmanifestations are proteinuria,hematuria,and hypertension. Clinicians often did not pay enough attention to HBV-GN,and lead to misdiagnosis and misssed.This paper reviews the research progress of the HBV-associated glomendonephrits,in orderto improving the levelof clinicaldiagnosis and treatmentof HBV-GN.

HBV-associated glomendonephrits;HBV-GN;Glomendonephrits;HBV;Chronic Hepatitis B

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.22.087

通迅作者：李國梁，E-mail：xzlsgy@126.com