李大剛 高大偉 陳世忠 吳俊哲

廣東省中山市中醫(yī)院骨一科，廣東 中山 528401

靜脈用唑來膦酸是新一代的雙膦酸鹽類藥物，每年靜滴一次，與口服雙膦酸鹽類藥物相比，具有一定的應(yīng)用優(yōu)勢。但是唑來膦酸也有一定的副作用，最常見的就是以發(fā)熱、肌痛為主要表現(xiàn)的急性期反應(yīng)(acute-phase response，APR)[1-2]，國外有報道應(yīng)用唑來膦酸后APR高達(dá)42.4%[3]，在一定程度上影響了其應(yīng)用，特別是一些合并慢性阻塞性肺病或身體瘦弱的老年患者對APR比較恐懼。目前國內(nèi)針對唑來膦酸所致的APR的研究多為回顧性分析，因此筆者特別設(shè)計了前瞻性隊列研究，旨在探討APR的發(fā)生率及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用前瞻性隊列研究方法，觀察2014年12月至2016年1月在我科首次使用靜脈唑來膦酸治療的老年女性骨質(zhì)疏松癥患者，共96例，全部患者均根據(jù)2005年《中國骨質(zhì)疏松癥指南》 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。經(jīng)檢查排除嚴(yán)重肝腎、心臟疾病患者。年齡52～88歲，平均年齡(69.79±7.92)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入病例符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于50歲的女性患者；②骨密度檢查符合骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有或無疲勞骨折史；④首次靜滴唑來膦酸的患者。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺機能亢進(jìn)癥、糖尿病、骨軟化癥、多發(fā)性骨髓瘤及其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；②合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。

1.3 研究方法

所有患者均完善血常規(guī)、肝腎功能、骨代謝指標(biāo)、骨密度等基礎(chǔ)檢查后，靜滴唑來膦酸(諾華制藥，5 mg)治療，并配合口服維生素D咀嚼鈣(安士制藥，每片含鈣300 mg，維生素D 100國際單位)，每次2粒，每天1 次。記錄患者發(fā)生APR的例數(shù)。按是否出現(xiàn)APR分為有APR組和無APR組，比較分析兩組的年齡、腰椎骨密度T值、是否口服雙膦酸鹽、是否口服他汀類藥物、是否口服激素、甲狀旁腺激素(PTH)、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、堿性磷酸酶(ALP)、睪酮、血鈣及白細(xì)胞的差異。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行獨立樣本的t檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

96例患者靜滴唑來膦酸后觀察到52例出現(xiàn)APR，其中47例存在發(fā)熱，5例患者無發(fā)熱，僅表現(xiàn)為腰背痛、周身酸痛、頭痛等疼痛癥狀，發(fā)熱的患者中3例合并嘔吐。發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率為48.96%，總體APR發(fā)生率高達(dá)54.17%。

有APR組與無APR組比較，腰椎骨密度T值和BMI差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，有APR組的腰椎骨密度T值和BMI均高于APR組。而年齡、PTH、ALP、睪酮、血鈣及白細(xì)胞兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者在是否口服雙膦酸鹽、是否口服他汀類藥物及是否口服激素方面差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，因本研究排除了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，口服激素患者較少，而且口服雙膦酸鹽和他汀類藥物的患者兩組均非常少，對上述口服藥物的影響難以評價。見表1。

表1 有APR組與無APR組各項目比較Table 1 Comparisons of each index between APR group and non-APR group

3 討論

雙膦酸鹽類藥物是近20年發(fā)展起來的一類藥物，其治療骨質(zhì)疏松癥的安全性和有效性已經(jīng)被明確證實[4-6]。唑來膦酸作為新一代的含有氮原子的雙膦酸鹽類藥物，與口服雙膦酸鹽相比，每年1次靜脈滴注唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的依從性更好，而且降低了長期口服雙膦酸鹽類藥物導(dǎo)致的返酸、燒心、上腹部不適等癥狀[7]。但是，靜脈滴注唑來膦酸也有新的問題出現(xiàn)，最主要的問題就是以發(fā)熱、肌痛為主要表現(xiàn)的APR[1-2]，部分患者因?qū)PR的恐懼而拒絕應(yīng)用本藥物。

對于APR發(fā)生的機制，Dicuonzo等[8]的研究認(rèn)為可能是由于唑來膦酸抑制了法尼基焦磷酸合成酶，導(dǎo)致其上游香葉基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆積，從而刺激T細(xì)胞，T細(xì)胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子a(TNF-a)及白介素6(IL-6)。體內(nèi)TNF-a及IL-6一過性、急性升高，從而出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛等APR。對于APR發(fā)生的影響因素，Bertoldo等[9]的研究顯示APR與體內(nèi)25羥維生素D水平有關(guān)，國內(nèi)鄧海鷗[10]、楊毅[11]等的研究顯示APR與PTH水平相關(guān)，本研究卻顯示APR與PTH水平無明顯相關(guān)性，既往的研究[10-11]病例數(shù)量較少，本研究雖然病例數(shù)量較多，也可能存在其他混雜影響因素，APR是否與PTH有關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。張佳楠等[12]的研究顯示高BMI可減少APR的發(fā)生，高BMI患者發(fā)生APR的機會更少，本研究也發(fā)現(xiàn)BMI與APR的發(fā)生相關(guān)，但統(tǒng)計結(jié)果顯示高BMI患者發(fā)生APR的機會更大，這與本研究發(fā)現(xiàn)APR組的BMD更高可能相關(guān)，老年高BMI患者的BMD一般更高。該研究還顯示既往口服雙膦酸鹽可減少APR的發(fā)生，因本研究納入的病例既往均未口服雙膦酸鹽，對口服雙膦酸鹽的影響難以評價。吳蕊等[13]的研究顯示接受激素治療可降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，該研究納入的是風(fēng)濕病合并骨質(zhì)疏松癥患者，接受激素治療患者較多，而本研究納入時排除了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，96例患者中僅有1例因近期新發(fā)腎病口服激素，對激素的影響難以評價。羅政等[14]的研究顯示ALP、血鈣與APR有關(guān)，但本研究顯示ALP、血鈣與APR的發(fā)生無明顯相關(guān)性，這與張佳楠等[12]的研究結(jié)果類似；本研究也顯示BMD與APR的發(fā)生相關(guān)，但結(jié)果與羅政等人的研究相反，他們研究發(fā)現(xiàn)APR組的BMD更低，而本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生APR組的BMD更高；因羅政等人的研究年齡相對較年輕，而且他們研究的APR組的血鈣較低，可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，APR的影響因素錯綜復(fù)雜，研究初步提示BMD和BMI與APR的發(fā)生具有相關(guān)性。