宋敏 劉濤* 鞏彥龍 董萬濤 周靈通

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是人類最常見的骨骼疾病，它的特點是低骨量，骨組織和骨微結構破壞，骨強度受損，以及骨折的風險增加[1]。骨質疏松癥會影響到一個巨大的人口，無論男女，所有種族，其患病率將隨著人口年齡的增加而增加。西醫(yī)治療該病一般采用補鈣、非甾體抗炎藥、糖皮質激素及生物制劑，但對患者經濟負擔大、胃腸副作用大以及依從性差。近年來中醫(yī)藥治療OP的機制研究取得了重大進展，可通過調節(jié)內分泌、增強細胞和體液免疫功能，防止氧自由基的過量產生，促使骨密度增加，骨抗彎曲和抗壓縮能力增強，骨小梁顯微結構破壞也得到改善和修復，從而達到防治OP的目的[2-3]，說明中醫(yī)藥治療骨質疏松癥具有良好的療效，并且還具有毒副作用小等優(yōu)勢。故總結歸納治療OP的組方規(guī)律對指導臨床規(guī)范合理用藥有積極的作用。依托于現(xiàn)代網絡系統(tǒng)軟件，本文通過中國知網(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫收集從1979年1月1日至2016年5月30日期刊文獻中中醫(yī)藥治療OP的方劑，錄入到中醫(yī)輔助平臺(V2.5)中，利用它的數(shù)據(jù)分析功能，發(fā)掘所錄組方的用藥特點與規(guī)律，為中醫(yī)藥治療OP提供新思路，以及對新藥開發(fā)利用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 處方來源

計算機檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，運用高級檢索功能，檢索詞為“骨質疏松癥”，檢索方式為“主題”檢索，匹配選擇“模糊”，排序方式選擇“發(fā)表時間”，其余為默認，共檢索到“骨質疏松癥”相關文獻20927篇。

1.2 篩選標準

納入標準：選擇辨證治療骨質疏松癥的中醫(yī)和中西醫(yī)結合相關文獻及專家學術思想等文獻；閱讀全文選取組方符合中醫(yī)辨證論治理論、藥味具體完整、劑量準確詳細的中藥復方[4]。排除標準：文獻綜述、單味中藥研究等文獻未納入；同一中藥復方的多篇文獻只納入1篇。依據(jù)上述標準，在20927篇文獻中篩選出符合條件的方劑共168首。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

中藥藥名規(guī)范參考《中國藥典》上的中藥名稱，對所錄文獻涉及到的中藥名進行統(tǒng)一，如將“紅參”“曬參”統(tǒng)一為“人參”；如“全當歸”“當歸尾”“當歸”一律錄為“當歸”； “生黃芪”“炙黃芪”“黃芪”均錄為“黃芪”；將“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。

1.4 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件V2.5，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.5 方劑錄入

核對進入中醫(yī)輔助平臺的平臺管理—方劑管理，將篩選出的168首方劑逐一添加到系統(tǒng)中，每首方劑錄入完成后，必須由雙人負責對數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)源的準確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

進入平臺的“數(shù)據(jù)分析”模塊，在方劑名稱中輸入“骨質疏松癥”點擊查詢，即可對錄入的168首方劑進行組方分析。利用“數(shù)據(jù)查詢”功能提取處方，并進行藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、新方分析等。

2 結果

2.1 藥物性味和歸經

統(tǒng)計報表分析在統(tǒng)計報表系統(tǒng)中，選擇方劑統(tǒng)計，在“中醫(yī)疾病”欄中輸入“骨質疏松癥”，點擊“開始查詢”，后點擊“基本信息統(tǒng)計”，可以對骨質疏松癥的證候分布、四氣、五味、歸經等進行統(tǒng)計分析。168首中醫(yī)治療骨質疏松處方中使用溫性藥物的頻次最多，為1030次，其次是平性(381次)、寒性(221次)、涼性(24次)、熱性(20次)等。對于藥物的五味而言，處方中以甘味出現(xiàn)頻次最多(1127次)，其次為苦味(635次)、辛味(565 次)、酸味(151次)、咸味(138次)、澀味(85次)。168首中醫(yī)治療骨質疏松處方中歸肝經的藥物最多(1216 次)，其次為腎經(1106次)、脾經(568次)、心經(369次)、肺經(268次)、胃經(153次)、膽經(61次)、大腸經(60次)、心包經(48次)、膀胱經(45次)、三焦經(5次)、小腸經(3次)。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

藥物頻次分析對錄入的168首方劑進行“頻次統(tǒng)計”，平臺會將135種中藥的使用頻次順序全部列出，處方中使用頻次≥10次的藥物有39味，其中前3位是淫羊藿、熟地黃、當歸，見表1。

表1 中醫(yī)治療骨質疏松癥處方使用頻次≥10以上的藥物統(tǒng)計Table 1 The drugs frequently used more than 10 times in the prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of osteoporosis

2.3 高頻藥物及關聯(lián)分析

基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析，將支持度個數(shù)設定為30，置信度為0.8，得到常用藥物組合42組，包含中藥13味，使用頻率前3的組合分別是熟地黃-淫羊藿，黃芪-淫羊藿，骨碎補-淫羊藿，見表2。點擊“網絡展示”得到13味中藥之間的網絡圖，見圖1。藥物間關聯(lián)規(guī)則見表3。

表2 中醫(yī)治療骨質疏松癥處方藥物組合頻次(置信度>0.8)Table 2 The prescription drug combination frequency of traditional Chinese medicine in the treatment of osteoporosis (confidence level >0.8)

圖1 中醫(yī)治療骨質疏松癥處方藥物組合關聯(lián)網絡(置信度>0.8)Fig.1 The prescription drug combination association network of traditional Chinese medicine in the treatment of osteoporosis (confidence level >0.8)

序號關聯(lián)規(guī)則置信度1黃芪→淫羊藿0 8676470592山藥→淫羊藿0 8196721313丹參→淫羊藿0 8695652174山茱萸→熟地黃0 8800000005熟地黃，牛膝→淫羊藿0 8571428576黃芪，當歸→淫羊藿0 8611111117熟地黃，黃芪→淫羊藿0 926829268

2.4 基于熵聚類的組方分析

基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析[6]，根據(jù)方劑的數(shù)量設置相關度為8，懲罰度為2[7]，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關組合，演化得到潛在的3～4味藥物新組合20個，見表4。進而演化出10個中藥治療骨質疏松癥的核心組合新方劑，即：肉蓯蓉_菟絲子_菊花_大棗；牡蠣_全蝎_伸筋草_烏梢蛇；土鱉蟲_狗脊_穿山甲_血竭_乳香；桑寄生_骨碎補_香附_續(xù)斷_杜仲；白芍_川芎_當歸_大棗；茯苓_山藥_紫河車_澤瀉_牡丹皮；黃柏_知母_仙茅_黃芪；淫羊藿_獨活_黃芪_秦艽；山藥_澤瀉_水蛭_山茱萸_牡丹皮；鹿角膠_知母_穿山甲_肉桂_生地黃_水蛭_三棱。

表4 用于新方聚類的中醫(yī)治療骨質疏松處方核心組合Table 4 The core prescription combination of traditional Chinese medicine for the treatment of osteoporosis

3 討論

中醫(yī)對骨質疏松的記載最早見于《黃帝內經》“刺腰痛”專篇。根據(jù)骨質疏松臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制，當屬“骨痿”“骨痹”范疇。現(xiàn)代中醫(yī)從辨證角度分析骨質疏松，認為本病的病因、病機歸納為本虛以肝脾腎多見，標實主要為血瘀、痰濁互結，病位在腎，而涉及肝、脾，因此臨床上對骨質疏松癥的治療應以溫補腎陽、強筋壯骨、填精生髓為主，兼以益氣養(yǎng)血、通絡止痛化痰為輔[8]。

經過軟件統(tǒng)計分析，從藥物的四氣、五味分布可以看出，現(xiàn)代治療骨質疏松癥的中藥藥性多偏于溫平，藥味多甘苦辛，體現(xiàn)骨質疏松的“甘溫補虛，苦寒瀉實”的治療原理，甘能補、能和、能緩，多針對腎精不足、脾胃虛弱等虛證，佐以藥物苦寒，能瀉熱、燥濕、堅陰，多針對于肝失調達和瘀血阻絡等實證。從藥物的歸經分布上也能看出來，藥物歸經的前2位分別是肝經、腎經，故中醫(yī)有“肝腎同源”“乙癸同源”“精血同源”之稱，腎精與肝血相互資生和轉化，盛則同盛，衰則同衰，進一步總結出治療骨質疏松的常見藥物有淫羊藿、熟地黃、當歸、杜仲、骨碎補、補骨脂、黃芪、山藥、牛膝、續(xù)斷等。治療骨質疏松癥多甘溫，淫羊藿《本草綱目》中稱有“補命門，益精氣，堅筋骨，實腰膝，強心力”之功效，淫羊藿在骨質疏松癥治療中有不可或缺的作用[9]。熟地黃歸肝腎經，可補血滋潤，益精填髓。熟地黃、骨碎補補腎強骨，培元固本，使腎精充足，而骨髓化生有源；當歸、杜仲、牛膝補肝腎，強筋骨，活血通經；黃芪健脾補中，升陽舉陷，均為治療骨質疏松癥之要藥[10]。進一步對其用藥模式進行分析，出現(xiàn)頻次較高的藥物組合有(前10位)：①熟地黃，淫羊藿；②黃芪，淫羊藿；③骨碎補，淫羊藿；④淫羊藿，杜仲；⑤淫羊藿，補骨脂；⑥熟地黃，杜仲；⑦山藥，淫羊藿；⑧熟地黃，山藥；⑨熟地黃，當歸；⑩牛膝，淫羊藿，以上這些藥物及組合為臨床治療骨質疏松癥經驗方中的主要藥物及組合，充分驗證了骨質疏松癥的發(fā)病機理，即：年老體弱、腎氣不足、腎陽虛和腎陰虛、經絡不通、氣血瘀阻，屬本虛標實之疾。

通過軟件集成的熵聚類方法，可以聚類獲得能夠組合成新方的潛在組合10首。發(fā)現(xiàn)其組成并非全以補肝腎為主，而呈現(xiàn)出藥物組合配伍的多樣性，如新處方5組成為理氣補血組合，新處方1、7和8為補腎益氣、清熱化瘀組合，新處方2、3和10為補腎活血通絡藥物組合，新處方6和9為補腎健脾、利水滲濕，新處方4為補腎壯骨、活血止痛。這些組合中有常用的藥物組合，如：桑寄生_骨碎補_香附_續(xù)斷_杜仲等；也有不常用的藥物組合，如：牡蠣_全蝎_伸筋草_烏梢蛇等。這些潛在組合通過進一步配伍后可以生成與已有的168 首方劑不同的新方，為臨床用藥提供了新思路。

總之，藥物組合的多樣性和用藥的集中性，蘊含著治療骨質疏松癥的規(guī)律，其臨床價值還需進一步驗證，在中醫(yī)基礎理論指導下繼續(xù)對骨質疏松癥組方用藥規(guī)律進行探索。