袁宏偉，賈永峰，寶魯日，施 琳

女性尿道原發(fā)性透明細胞腺癌1例并文獻復習

袁宏偉，賈永峰，寶魯日，施 琳

目的 探討女性尿道透明細胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)的臨床病理學特征。方法 回顧性分析1例女性尿道CCA的臨床病理學及免疫表型特征，并復習相關文獻。結(jié)果 尿道外口腫物。鏡下癌細胞立方形、柱狀，扁平、印戒細胞樣或鞋釘樣，胞質(zhì)豐富，透明或嗜酸，核小圓、多角形，中～重度異型，可見壞死，核分裂象2～8/10 HPF。組織結(jié)構(gòu)多樣，呈乳頭狀、管囊狀、實性，?；旌洗嬖凇＠w細的纖維血管間質(zhì)。免疫表型：CKpan、PAX8彌漫陽性，AMACR、CK34βE12、CK7、CA125和p53局灶陽性，vimentin、PSA、CK20、ER、p63和WT1陰性，Ki-67增殖指數(shù)為40%。結(jié)論 尿道CCA雖罕見，但侵襲性強，術前明確診斷非常重要，需高度警惕。

尿道腫瘤；透明細胞腺癌；免疫組織化學

尿道尿路上皮腫瘤非常罕見，占全身腫瘤不足1%，在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤亦不占重要地位，常為惡性。尿道惡性上皮腫瘤包括位于尿道遠端和尿道口的鱗癌(占70%)以及位于尿道近端的尿路上皮癌(占20%)和腺癌(占10%)，其中尿道透明細胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)歸屬腺癌，更為罕見。本文現(xiàn)報道1例女性尿道CCA，分析其臨床病理學特征，旨在提高認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，74歲，因排尿困難和肉眼血尿3年余入院。既往患者因尿道外口腫物于2年半和半年前在當?shù)蒯t(yī)院已行2次手術但未行病理檢查。腎、膀胱和女性生殖系統(tǒng)B超檢查均未見異常。體檢：尿道口滴血，尿道外口7點處見一大小2 cm×3 cm腫物，基底較寬，質(zhì)脆，觸之易出血。膀胱鏡檢查見尿道口有一廣基腫物。B超檢查發(fā)現(xiàn)尿道走形區(qū)見大小30 mm×27 mm低回聲實性結(jié)節(jié)，界尚清，形態(tài)欠規(guī)整，臨床診斷為尿道癌。全麻下行尿道外口腫物切除術，術中見腫物位于尿道外口7點處，大小2 cm×3 cm，基底較寬，質(zhì)脆，觸之易出血，距腫物基底1 cm處將腫物完整切除。

1.2 方法 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，光鏡觀察。同時行免疫組化SP法染色，所用抗體CKpan、PAX8、AMACR、CK34βE12、CK7、C125、p53、vimentin、PSA、CK20、ER、p63、WT1、Ki-67均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 灰粉色不整形軟組織多塊，總體積3 cm×2 cm×1 cm，其中見一結(jié)節(jié)，大小2.5 cm×2.0 cm，切面灰粉色，魚肉狀，伴出血壞死，無包膜。

2.2 鏡檢 低倍鏡下可見癌組織侵及肌層，高倍鏡下，癌細胞呈立方、扁平、印戒樣或鞋釘樣，胞質(zhì)透明或嗜酸，核圓形，居中，色深；組織結(jié)構(gòu)多樣，管囊狀、實性或乳頭狀混合存在，可見壞死，核分裂象2～8/10 HPF；纖細的纖維血管間質(zhì)(圖1～3)。PAS染色呈陽性，經(jīng)淀粉酶處理后PAS染色呈陰性，證實胞質(zhì)中富含糖原。

2.3 免疫表型 CKpan、PAX8(圖4)彌漫陽性，AMACR、CK34βE12、CK7(圖5)、CA125(圖6)和p53局灶陽性，vimentin、PSA、CK20、ER、p63和WT1陰性，Ki-67增殖指數(shù)為40%。2.4 病理診斷 (尿道口)原發(fā)性CCA侵及肌層，TNM分期Ⅱ(pT2N0M0)，切緣陰性。

3 討論

女性尿道CCA是一種組織學起源不明的罕見腫瘤[1]。目前關于CCA的組織發(fā)生是國內(nèi)外學者爭論的焦點[2-3]。中腎管來源學說由于缺乏令人可信的證據(jù)已被廢棄；由于部分CCA患者常合并子宮內(nèi)膜異位癥，部分表達CA125[3-5]，所以多數(shù)學者又提出苗勒管(副中腎管)來源學說[6]，但后續(xù)研究證實CA125也可表達在非苗勒來源腫瘤如乳腺癌、胃癌和結(jié)腸癌中[3,7-8]，且不表達CA125的CCA病例相繼被報道[9]。Sung等[10]發(fā)現(xiàn)少數(shù)不伴腸化和子宮內(nèi)膜異位癥的CCA與尿路上皮癌患者有相同的X染色體的非隨機性失活，提出CCA來源于尿路上皮來源學說。Hartmann等[11]通過從多次復發(fā)的腎源性腺瘤進展為CCA的病例證實兩者均有9號和17號染色體缺失，提示CCA可能起源于腎源性腺瘤。本例患者尿路上皮無子宮內(nèi)膜異位癥和腸化證據(jù)，免疫表型既與苗勒來源腫瘤的表型(CA125、ER、WT1陽性)不同，也與經(jīng)典尿路上皮來源腫瘤的表型(CK7、CK20、p63陽性)和乳頭狀腎細胞癌表型(PAX8、AMACR、CK7、vimentin陽性)不同。所以本例CCA組織學起源有待分子水平檢測證實。Mehra等[12]對1例尿道CCA患者進行基因組學研究發(fā)現(xiàn)ANKRD28-FNDC3B基因融合，SMAD4和ARID2基因位點局部拷貝數(shù)丟失，38個體細胞突變(包括ATM基因的截斷突變和ALK基因的非同義突變)。由于尿道CCA的組織學起源不明，免疫組化表達方向不確定，陽性標志物有PAX2、PAX8、CK7、p16、p53、CA125、CAM5.2、CKpan，陰性標志物有PSA、PAP、p63、CD10、ER、PR、CK20、thrombomodulin[13]。

①②③④⑤⑥

圖1 鞋釘樣細胞呈管狀排列，細胞異型顯著，病理性核分裂多見 圖2 透明細胞或印戒樣細胞呈實性或片狀排列，細胞異型顯著 圖3 瘤細胞排列復雜的乳頭狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)富于纖維血管軸心，可見壞死 圖4 透明細胞腺癌彌漫表達PAX8，SP法 圖5 透明細胞腺癌局灶表達CK7，SP法 圖6 透明細胞腺癌局灶表達CA125，SP法

從臨床表現(xiàn)方面，尿道CCA與尿道其它腫瘤類似，常見尿道出血、尿頻、尿痛、排尿困難、觸及尿道腫物?？陕又習幤つw、外陰、膀胱、陰道，導致尿道陰道瘺或膀胱陰道瘺。晚期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，常見于肺、肝、骨、腦。

尿道CCA肉眼瘤體一般較小，常伴壞死。組織學形態(tài)與女性生殖道透明細胞癌十分相似，腫瘤主要由異型的透明細胞和鞋釘樣細胞組成。透明細胞胞質(zhì)豐富透明，圓形或多邊形，核圓，常偏位，染色深，核仁不明顯，常排列成多種結(jié)構(gòu)，實性片狀巢狀，或襯覆腺腔、囊腔和乳頭狀結(jié)構(gòu)；鞋釘樣細胞，胞質(zhì)少，核大深染，突向管腔，一般襯覆腺腔或乳頭狀結(jié)構(gòu)。另外還可見立方細胞、扁平細胞、印戒樣細胞和嗜酸細胞。通常核分級從輕度至重度異型。壞死、核分裂和廣泛浸潤性生長很常見。間質(zhì)為纖細的纖維血管間質(zhì)或致密的纖維間質(zhì)。本例形態(tài)學表現(xiàn)與CCA一致，CCA診斷成立。

尿道CCA診斷主要依靠體檢、B超、CT、MRI、PET/CT[14]和尿道膀胱鏡等，但最終確診需依靠病理檢查。本例患者2次復發(fā)的病史充分說明臨床醫(yī)師對尿道CCA認識不足。主要鑒別診斷如下：(1)腎源性腺瘤(nephrogenic adenomas, NA)：NA患者多為成年男性，常有泌尿外科手術、尿路結(jié)石、創(chuàng)傷和腎移植病史，多數(shù)直徑小于1 cm，病變小而淺，僅局限在黏膜固有層，偶爾累及淺肌層，鏡下常呈腺管狀、乳頭狀排列，被覆上皮呈立方或低柱狀，很少呈實性生長，細胞核異型及核分裂均極其少見，CCA患者多為女性，無NA相關病史，病變較大，通常侵及肌層，鏡下組織結(jié)構(gòu)多樣，管狀、乳頭狀、實性，胞質(zhì)透明，細胞核異型顯著，核分裂常見。(2)女性生殖道轉(zhuǎn)移性透明細胞癌與CCA的形態(tài)和免疫表型上均非常相似[15]，鑒別尿道CCA是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移只能依靠臨床病史和影像學檢查。(3)轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌：癌細胞透明，核大，異型，核仁顯著，實性和管狀排列，間質(zhì)富于血管伴炎細胞浸潤，無鞋釘樣細胞，不表達CK7、CK20、CK34βE12和CA125，可資鑒別。(4)浸潤性尿路上皮癌透明細胞亞型：胞質(zhì)透明富含糖原，呈灶狀或彌漫性生長，組織結(jié)構(gòu)單一，缺乏鞋釘樣細胞，表達CK7、CK20、p63，不表達AMACR，可資鑒別。從病變部位上還要與尿道肉阜(urethral caruncles, UC)鑒別，UC大多位于尿道口下部，為炎性息肉，質(zhì)軟易出血，大體與組織學形態(tài)均與CCA明顯不同。

由于尿道CCA病例數(shù)極少，最佳治療方案尚未統(tǒng)一，主要有手術治療、放療和化療。外科切除范圍從部分尿道切除到全部尿道切除+盆腔淋巴結(jié)清掃。由于病例數(shù)較少，腫瘤對化療的反應尚不明確。2013年由歐洲泌尿科學會首次提出CCA的診治指南[16]。本例患者僅行部分尿道切除，拒絕接受尿道根治術，術后2年半，未出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，病情穩(wěn)定。

女性尿道CCA侵襲性強，5年生存率僅12%～32%。腫瘤部位和分期是影響預后的主要因素，一般認為，上尿道癌的預后好于下尿道癌。本例盡管為Ⅱ期的下尿道癌，但預后較好。影響預后的因素有待于積累更多的病例確定。

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內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院病理科、病理學教研室，呼和浩特 010059

袁宏偉，男，碩士，講師。Tel: (0471)3451545，E-mail: hongweiyuan2003107@126.com 施 琳，女，碩士生導師，教授，通訊作者。E-mail: 13684757835@163.com

時間：2017-6-20 11:18 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.023.html

R 737.15

A

1001-7399(2017)06-0686-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.023

接受日期：2017-02-07