孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤14例臨床病理觀察

孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

目的 探討橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)的臨床病理學(xué)特征。方法 回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床資料、病理學(xué)及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果 14例HT合并PTNHL患者中女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲?；颊呔蓄i部腫塊病史，腫塊近期迅速增大，B超示甲狀腺低回聲團塊或混合性團塊。術(shù)后病理檢查示14例患者均在HT基礎(chǔ)上合并了PTNHL，5例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)；5例為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL；1例為濾泡性淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤伴漿細(xì)胞分化；1例為外周小T細(xì)胞淋巴瘤；免疫表型：14例CD45均陽性，CKpan、TG、EMA殘留甲狀腺濾泡上皮陽性，13例CD20彌漫陽性，1例CD3彌漫陽性。結(jié)論 HT合并PTNHL臨床罕見，好發(fā)于中老年女性，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診、漏診，確診依賴術(shù)后病理組織學(xué)檢查及免疫表型。

淋巴瘤；MALT淋巴瘤；橋本甲狀腺炎；非霍奇金淋巴瘤；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)臨床少見，占甲狀腺惡性腫瘤的5%以下，通常好發(fā)于中老年女性，臨床多以頸部近期出現(xiàn)迅速增大的腫塊就診，缺乏特異性表現(xiàn)，早期易漏診、誤診[1]。該病幾乎總是發(fā)生于HT基礎(chǔ)上，表明HT是PTNHL形成的重要風(fēng)險因素[2]。本文回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床病理資料，旨在提高認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2008～2015年南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院病理科診斷的HT合并PTNHL 14例，均有完整的臨床資料。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片和HE染色。免疫組化染色采用SP法。所用抗體為CKpan、TG、CD45、CD3、CD4、CD45RO、CD10、CD20、CD21、CD79a、CD138、CD38、Ki-67、BCL-2、TdT等，均購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 14例患者中，女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，部位左、右腺葉無明顯差異。臨床癥狀均為無意中發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，時間為3個月～2年半，其中13例腫塊近期迅速增大，5例有局部疼痛、頸肩部放射痛。觸診感覺質(zhì)地較硬。術(shù)前甲狀腺功能檢測1例T3、T4升高，4例降低，其余均正常。B超示甲狀腺彌漫腫大，其內(nèi)可見混合性或低回聲結(jié)節(jié)，部分有融合，3例同時發(fā)現(xiàn)頸部腫大淋巴結(jié)，1例發(fā)現(xiàn)鎖骨上窩腫大淋巴結(jié)，其余部位未發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大。部分患者同時行CT檢查，提示甲狀腺腫伴結(jié)節(jié)樣低密度影。肝、脾無實質(zhì)性腫塊，外周血、骨髓檢查均無異常，既往無淋巴瘤病史。術(shù)前診斷均考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、HT或甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤。14例患者均行手術(shù)治療+局部放療，2例輔助全身化療，隨訪6～36個月，死亡4例。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 14例患者甲狀腺腫塊大小不一，直徑1 cm至甲狀腺彌漫腫大；6例腫塊切面灰白色，質(zhì)韌，境界欠清；4例甲狀腺彌漫腫大，切面實性，質(zhì)地細(xì)膩；4例切面灰紅色魚肉狀伴出血；其中3例腫塊穿破甲狀腺被膜浸潤周圍軟組織。

2.2.2 鏡檢 14例患者均有HT背景。HT病理改變表現(xiàn)為濾泡間質(zhì)中大量淋巴細(xì)胞浸潤，并有淋巴濾泡形成，甲狀腺濾泡萎縮，濾泡上皮細(xì)胞嗜酸性變。HT并發(fā)淋巴瘤時腫瘤組織與周圍甲狀腺組織分界不清，甲狀腺正常結(jié)構(gòu)消失，僅存少量甲狀腺濾泡(圖1、2)。本組14例中5例為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，腫瘤由邊緣區(qū)B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和漿樣細(xì)胞組成，并可見散在的中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞侵犯甲狀腺濾泡上皮形成大小不規(guī)則的淋巴上皮病變，且可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在甲狀腺濾泡腔內(nèi)聚集乃至完全填塞，形成“球形”、“球拍狀”樣結(jié)構(gòu)(圖3)。5例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)，腫瘤表現(xiàn)為中～大的淋巴樣細(xì)胞，細(xì)胞核圓形或橢圓形，泡狀核，染色質(zhì)較粗，可見核仁，核分裂象多見，腫瘤內(nèi)甲狀腺濾泡上皮幾乎完全破壞消失，很少能看到典型的淋巴上皮病變，腫瘤浸潤周圍軟組織明顯，壞死量多，其中2例累及甲狀腺周圍淋巴結(jié)。1例為MALT合并DLBCL，形態(tài)上除上述MALT的變化外，部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化成中心母細(xì)胞。1例為濾泡性淋巴瘤，低級別(每40倍視野中心母細(xì)胞數(shù)量為12個)，局灶濾泡型(濾泡比例<25%)，濾泡主要由不同比例的中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成。1例MALT淋巴瘤伴漿細(xì)胞分化，分化的漿細(xì)胞較成熟，形態(tài)單一，胞質(zhì)豐富嗜酸性，核偏位。1例外周小T細(xì)胞淋巴瘤，主要由核不規(guī)則的異型性小細(xì)胞構(gòu)成，可見高內(nèi)皮小靜脈增生，分支狀血管豐富。

①②③④⑤⑥

圖1 橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤 圖2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤侵犯甲狀腺實質(zhì)，僅存少量甲狀腺濾泡 圖3 黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤中淋巴上皮病變及瘤細(xì)胞在甲狀腺濾泡腔內(nèi)形成球形結(jié)構(gòu) 圖4 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CD20強陽性，SP法 圖5 濾泡性淋巴瘤CD10濾泡陽性，SP法 圖6 濾泡性淋巴瘤BCL-2濾泡陽性，SP法

2.2.3 免疫表型 DLBCL及MALT淋巴瘤：甲狀腺濾泡上皮CKpan、TG、EMA均陽性；腫瘤細(xì)胞CD45、CD20(圖4)、CD79a均彌漫陽性，CD3、CD4、CD45RO均陰性。DLBCL中Ki-67增殖指數(shù)70%～90%，MALT淋巴瘤Ki-67增殖指數(shù)<20%。MALT淋巴瘤伴漿細(xì)胞分化：腫瘤細(xì)胞除表達(dá)B細(xì)胞源性抗體外，CD138、CD38均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)為5%。濾泡性淋巴瘤：濾泡BCL-6、CD10(圖5)、BCL-2(圖6)均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)為10%。外周小T細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞CD45、CD3、CD4、CD8、CD45RO均彌漫陽性，TdT、CD20、CD79a均陰性，Ki-67增殖指數(shù)15%。

3 討論

HT是甲狀腺的一種自身免疫性疾病，主要病理特征是甲狀腺濾泡間質(zhì)中彌漫淋巴細(xì)胞浸潤，常有淋巴濾泡形成，屬于交界性淋巴組織增生性疾病。研究發(fā)現(xiàn)HT的病變中存在大量樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞可激活免疫細(xì)胞，進而造成免疫損傷[3]。自身免疫反應(yīng)中發(fā)生對淋巴細(xì)胞的慢性抗原性刺激可能導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的克隆性增生，形成淋巴濾泡或生發(fā)中心，向周圍組織浸潤，造成典型的淋巴上皮病變，繼而發(fā)生惡變。自身免疫反應(yīng)越強，淋巴細(xì)胞增生越活躍，越易惡變。HT和惡性淋巴瘤的病變中均存在大量樹突狀細(xì)胞，而正常甲狀腺組織中無此細(xì)胞的存在。提示自身免疫機制在HT發(fā)生惡性淋巴瘤中起到重要作用。

從理論上講，甲狀腺可發(fā)生所有類型的淋巴瘤，但實際上甲狀腺淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤為高發(fā)，約占95%，霍奇金淋巴瘤較少見[4-5]。免疫表型提示非霍奇金淋巴瘤絕大多數(shù)為B細(xì)胞分化，占98%。以高度惡性的DLBCL多見，占68%～83%。Derringer等[6]回顧性分析甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞淋巴瘤將近一半為DLBCL，另一半為DLBCL合并MALT淋巴瘤，而MALT淋巴瘤次之，少見的類型有濾泡性淋巴瘤、漿細(xì)胞性淋巴瘤、T細(xì)胞性淋巴瘤等。本組14例中5例為DLBCL，5例為MALT淋巴瘤，1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL，1例MALT淋巴瘤伴漿細(xì)胞分化，1例濾泡性淋巴瘤，1例外周T細(xì)胞淋巴瘤，與文獻報道相符。

HT合并PTNHL在臨床上相對少見，術(shù)前診斷困難，臨床表現(xiàn)無特異性。該病好發(fā)于中老年女性，男女比例為1 ∶(3～4)[7]，14例中男性3例，女性11例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，符合以上特點。MeKee等[8]研究發(fā)現(xiàn)115例HT患者合并甲狀腺惡性腫瘤者占10.5%(12/115)，非霍奇金淋巴瘤占58.4%(7/12)，合并率為6.1%(7/115)。同時有文獻報道甲狀腺淋巴瘤合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的發(fā)生率為25%。本實驗發(fā)現(xiàn)所有的甲狀腺原發(fā)性PTNHL均在HT的基礎(chǔ)上發(fā)生，合并率為100%，可能與病例少有關(guān)。有研究通過比較同源序列的VH基因在甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶中的表達(dá)，指出部分MALT淋巴瘤和DLBCL的表達(dá)與抗甲狀腺抗體同源序列VH基因有關(guān)，由此可以明確MALT淋巴瘤和DLBCL均源自抗甲狀腺抗體相關(guān)的淋巴細(xì)胞[9-10]。MALT淋巴瘤和DLBCL中抗甲狀腺抗體的高表達(dá)率同樣也暗示兩者與HT的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的前期病變。“HT-低度惡性甲狀腺淋巴瘤-高度惡性甲狀腺淋巴瘤”可以作為疾病發(fā)展譜系來看待[11]。

本院診斷HT合并PTNHL需綜合以下幾點：(1)既往無惡性淋巴瘤病史，外周血、骨髓檢查均無異常，身體其他臟器無實質(zhì)性占位；(2)患者均以頸部腫塊就診，多數(shù)患者有腫塊近期迅速增大病史；(3)鏡下示腫瘤組織與甲狀腺組織并存，甲狀腺組織示HT，無甲狀腺濾泡上皮惡變證據(jù)。

綜上所述，本組通過對HT合并PTNHL的臨床資料進行回顧性分析，進一步從臨床提示甲狀腺非霍奇金淋巴瘤可能和HT密切相關(guān)。因此，臨床上對自身抗體明顯增高、甲狀腺雙側(cè)或單側(cè)巨大腫塊，腫塊近期迅速增大，尤其是老年女性應(yīng)考慮本病的可能。術(shù)中冷凍病理檢查對該病的確診作用有限，確診依賴術(shù)后手術(shù)切除組織的病理檢查，免疫組化檢測可進一步明確惡性淋巴瘤的組織類型，對術(shù)后放、化療有一定的指導(dǎo)意義。

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南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院病理科，常州 273100

孫陽陽，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: 874639437@qq.com

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1001-7399(2017)06-0677-03

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接受日期：2017-03-23