陳乃潔

[摘要]松果菊苷為極具潛力的中藥成分，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、改善學(xué)習(xí)記憶、抗腫瘤、肝臟保護(hù)等諸多藥理作用，因此可用于多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療，對(duì)其進(jìn)行藥效機(jī)制的進(jìn)一步探究和開(kāi)發(fā)具有重要意義。本文參閱近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)松果菊苷的治療作用進(jìn)行綜述，旨在為本藥物的深入研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]松果菊苷；治療作用；研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R282.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（b）-0017-03

[Abstract]Echinacoside is a potent medicinal component with pharmacological effects of antioxidant，anti-inflammatory，neuroprotective，improving learning and memory，anti-tumor，liver protection and so on.Therefore，it can be used for the treatment of multiple diseases.The further exploration and development of the mechanism is of great significance.Referred to relevant literatures in recent years on echinacoside，this paper reviews its therapeutic effect in order to provide a reference for in-depth research on the herb.

[Key words]Echinacoside；Therapeutic effect；Research progress

松果菊苷（Echinacoside，ECH）來(lái)源于松果菊屬植物的根莖，主要提取自肉蓯蓉，是一種苯乙醇苷類(lèi)化合物。中醫(yī)認(rèn)為，肉蓯蓉具有極高的藥用價(jià)值，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血、潤(rùn)腸通便等功效[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉最主要的有效成分之一為ECH，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、改善學(xué)習(xí)記憶、抗腫瘤、肝臟保護(hù)等諸多藥理作用[2]。本文就ECH的主要治療作用作一綜述。

1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

1.1帕金森病

目前許多研究發(fā)現(xiàn)ECH可顯著抑制多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失，維持黑質(zhì)紋狀體DA及其代謝物水平[3]，對(duì)治療帕金森?。≒D）具有明確療效。有學(xué)說(shuō)認(rèn)為PD與神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激損傷[4]、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）生成減少[5]、α-突觸核蛋白聚集[6]等機(jī)制相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，ECH可抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的PD大鼠黑質(zhì)紋狀體中神經(jīng)炎癥相關(guān)的p38MAPK及NF-κB p52的表達(dá)上調(diào)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而治療帕金森病[7]。ECH還可抑制6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞炎癥相關(guān)因子IL-1β、IL-6的釋放，進(jìn)而降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[8]。

ECH可改善線粒體功能障礙，對(duì)PC12細(xì)胞起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，ECH可有效抑制6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（ROS）生成增加、ATP水平下降、線粒體氧化還原活性降低及線粒體膜電位丟失等不良效應(yīng)，進(jìn)而抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[8]。

ECH可減少1-甲基-4苯基-吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)ROS的過(guò)量產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，ATF3是ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要基因，ATF3的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致p53表達(dá)增加，提高CHOP表達(dá)，并共同參與細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。而ECH可有效地抑制ATF3的表達(dá)，進(jìn)而抑制p53及p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡[9]。

GDNF為神經(jīng)細(xì)胞增殖和促存活調(diào)控的重要因子，其關(guān)鍵受體為GFRα1，ECH可增強(qiáng)MPP+抑制的SH-SY5Y細(xì)胞中GDNF基因的表達(dá)，改善GFRα1表達(dá)的抑制，提高其下游重要的蛋白磷酸化激酶AKT磷酸化水平，減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到治療PD的作用[9-10]。

此外，ECH可抑制MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞中SCNA基因的表達(dá)，進(jìn)而減少α-突觸核蛋白的異常聚集[9]。

1.2阿爾茨海默病

ECH可降低D-半乳糖聯(lián)合β淀粉樣肽25-35（Aβ25-35）引起的阿爾茨海默?。ˋD）大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的損害。目前認(rèn)為AD的發(fā)生發(fā)展與過(guò)量的氧自由基導(dǎo)致腦內(nèi)的氧化應(yīng)激損害、興奮性氨基酸神經(jīng)毒性等機(jī)制相關(guān)[11]。丙二醛（MDA）為脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)，超氧化物歧化酶（SOD）與過(guò)氧化氫酶作為第一個(gè)抗活性氧的防御機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，ECH可有效降低大鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織中MDA含量，提高SOD活性，起到加快氧自由基清除的作用[12]。Aβ25-35可導(dǎo)致腦內(nèi)谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）等興奮性氨基酸增高，過(guò)度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，影響受體門(mén)控離子通道及電壓依賴(lài)性鈣離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由基增多、Ca2+離子超載等效應(yīng)，并激活一氧化氮合酶（NOS），引起一氧化氮（NO）大量釋放，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，而研究發(fā)現(xiàn)，ECH可明顯減少AD大鼠大腦皮質(zhì)及海馬組織中NO、NOS的釋放，并抑制海馬細(xì)胞外液中Glu及Asp含量的升高，說(shuō)明ECH可通過(guò)降低大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激、抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性的效應(yīng)，以改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[12-13]。

目前認(rèn)為AD患者特征性的病理改變包括β-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、以及老年斑的形成等[11]。研究發(fā)現(xiàn)，ECH可抑制淀粉樣蛋白纖維形成，使預(yù)形成的原纖維不穩(wěn)定或部分崩解，進(jìn)而減少淀粉樣纖維蛋白聚集沉積。ECH還可通過(guò)抑制其β-折疊結(jié)構(gòu)的形成，以緩解β-折疊結(jié)構(gòu)引起的細(xì)胞毒性作用[14]。

1.3血管性癡呆

通過(guò)對(duì)永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈法建立的血管性癡呆（VD）大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ECH可減輕神經(jīng)元缺血性損傷，改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。缺血可導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)氧化物與抗氧化物的失衡，SOD為生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，谷胱甘肽（GSH）可通過(guò)非酶促反應(yīng)的形式直接與氧自由基結(jié)合，同時(shí)作為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的底物，將有毒的過(guò)氧化物還原呈無(wú)毒的羥基化合物。研究發(fā)現(xiàn)ECH可提高VD大鼠皮層和海馬中SOD活性，提高GSH及GSH-Px含量，有效清除自由基，從而保護(hù)神經(jīng)元[15-16]。缺血還可以導(dǎo)致誘導(dǎo)型NOS激活，產(chǎn)生大量具有神經(jīng)毒性的NO，誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷，ECH可有效降低VD大鼠大腦皮層和海馬組織NOS活力，從而減少神經(jīng)損傷[16]，此外，ECH還可通過(guò)改善乙酰膽堿代謝，提高學(xué)習(xí)記憶能力[15]。

綜上可見(jiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展往往與一些共同的機(jī)制相關(guān)，如神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷等。ECH可透過(guò)血腦屏障[17]，具有一定的抗炎作用，并作為良好的抗氧化劑和自由基清除劑，對(duì)神經(jīng)退行性疾病、腦外傷、腦缺血等神經(jīng)系統(tǒng)損害，具有一定的治療效用。

2抗腫瘤作用

ECH可抑制人類(lèi)SK-HEP-1肝癌細(xì)胞、MG-63骨肉瘤細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞、SW480結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)ECH可誘導(dǎo)p21表達(dá)增加，使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G1期；并可通過(guò)抑制核酸氧化損傷修復(fù)酶MTH1活性，增加核酸氧化，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，線粒體膜電位丟失，引發(fā)線粒體依賴(lài)的內(nèi)在凋亡途徑，使惡性腫瘤細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)，該作用僅針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常組織細(xì)胞無(wú)作用[18-19]。

既往認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與ROS水平的升高有關(guān)，而近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，ROS清除等抗氧化作用反而可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2可使ROS失去毒性，而Nrf2的刪除反而可抑制腫瘤形成[20]，這提示提高癌細(xì)胞內(nèi)ROS水平可作為抗腫瘤治療的新思路。ECH可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體膜電位缺失，作用于MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使得c-Jun氨基端激酶（JNK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）活性降低，Bax表達(dá)及Caspase-3活化增高，Bcl-2表達(dá)減少，進(jìn)而引發(fā)SW1990人胰腺癌細(xì)胞凋亡，從而抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[21]。

由此可見(jiàn)，ECH抗腫瘤的作用與其應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)抗氧化應(yīng)激的作用似乎存在矛盾。腫瘤細(xì)胞內(nèi)較之正常細(xì)胞積累更多的ROS，而神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)下腦細(xì)胞內(nèi)由于損傷因素可導(dǎo)致ROS升高。不同的是，ECH可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞ROS產(chǎn)生而抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，解釋此現(xiàn)象的假說(shuō)認(rèn)為ECH對(duì)ROS的調(diào)節(jié)可能取決于細(xì)胞分化的狀態(tài)[21]。

3肝臟保護(hù)作用

3.1急性肝損傷

ECH可抑制刀豆蛋白A引起的急性肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ECH通過(guò)降低炎癥介質(zhì)細(xì)胞外組蛋白及其下游細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的水平，減輕肝臟炎癥損傷，起到對(duì)肝臟的保護(hù)作用[22]。

3.2肝臟纖維化

ECH可抑制促肝臟纖維化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）下游的Smad2、Smad3的mRNA表達(dá)，還可以提高TGF-β1通路信號(hào)抑制性的Smad7的mRNA表達(dá)，從而抑制肝星狀細(xì)胞的激活，起到抗肝臟纖維化的作用[23]。

4其他

此外，ECH還具有改善睪丸和精子損傷[24]、改善骨髓抑制狀態(tài)下的造血功能[25]和抑制潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)展[26]等療效，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，ECH的藥用價(jià)值極高，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、改善學(xué)習(xí)記憶、抗腫瘤、肝臟保護(hù)等諸多藥理作用，因此可用于多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療。而目前在許多疾病治療方面還缺乏進(jìn)一步研究，人體作為一個(gè)整體，不同的疾病發(fā)生發(fā)展可能存在共同的機(jī)制參與，故而結(jié)合ECH藥效機(jī)制的深入研究，可進(jìn)一步明確甚至開(kāi)發(fā)其應(yīng)用的價(jià)值。

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（收稿日期：2017-05-17 本文編輯：馬 越）