高智勇+吳兢勤+范銀瑩+劉家洪+王小瓊+朱程+陳孫克+惠李+姚樹永

[摘要] 目的 探討阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效。 方法 選擇2015年1月～2016年1月住院治療的首發(fā)精神分裂癥患者70例，將70例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例，對(duì)照組予氯氮平初始劑量為50 mg/d，2周內(nèi)漸加量至250～400 mg/d，療程8周，可酌情使用β-受體阻滯劑、抗膽堿能藥物和對(duì)癥治療的藥物。觀察組同時(shí)聯(lián)合阿立哌唑初始劑量10 mg/d，每日1次口服，最大劑量30 mg/d，療程8周，整個(gè)治療過程中根據(jù)病情可酌情使用苯二氮■類藥和抗膽堿藥。兩組均不合并使用其他抗精神病藥物。 結(jié)果 觀察組治療后的總有效率達(dá)94.29%，明顯高于對(duì)照組83.86%，兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組與對(duì)照組患者治療前的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分組間比較，差異不顯著（P>0.05）。但治療后4周、8周，觀察組患者的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥療效確切，可以顯著改善患者的臨床癥狀，不良反應(yīng)少，安全性好，值得廣泛推廣和應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 首發(fā)精神分裂癥；阿立哌唑；氯氮平；PANSS評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）17-0092-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of aripiprazole combined with small-dose clozapine in the treatment of first-episode schizophrenia. Methods 70 patients with first-episode schizophrenia who were hospitalized from January 2015 to January 2016 were selected. 70 patients were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. The control group was given clozapine with the initial dosage of 50 mg/d， and the dosage was gradually increased to 250-400 mg/d， with the course of treatment of 8 weeks. β-receptor blocker， anticholinergic drugs and symptomatic drugs were appropriately applied. The observation group was given combined aripiprazole with the initial dosage of 10 mg/d， orally administered once a day at a maximum dose of 30 mg/d. The course of treatment was 8 weeks. Benzodiazepines and anticholinergics could be appropriately applied during the entire treatment process according to the disease. Other antipsychotic drugs were not used in combination in both groups. Results The total effective rate after treatment was 94.29% in the observation group， which was significantly higher than that of 83.86% in the control group， there was no statistically significant difference in the curative effect between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS before the treatment between the observation group and the control group（P>0.05）. After 4 weeks and 8 weeks of the treatment， the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences between groups were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of complications in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference between groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Aripiprazole combined with small-dose clozapine is effective in the treatment of first-episode schizophrenia， which can significantly improve patients' clinical symptoms， with less adverse reactions and good safety， and is worthy to be widely popularized and applied.

[Key words] First-episode schizophrenia；Aripiprazole； Clozapine； PANSS score

精神分裂癥表現(xiàn)為思維、情感和行為等多方面障礙和精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)，起病緩慢，易反復(fù)發(fā)作，治愈率低，對(duì)患者的社會(huì)功能、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量等造成嚴(yán)重影響，需長(zhǎng)時(shí)間服用抗精神病藥物[1]。因此，對(duì)于首發(fā)精神分裂癥患者選擇爭(zhēng)取的藥物治療對(duì)于疾病的恢復(fù)至關(guān)重要。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物在用藥依從性、生活質(zhì)量、耐受性和治療滿意度方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，其療效已得到廣泛認(rèn)可[2，3]。其中，阿立哌唑和氯氮平是常用的非典型抗精神病藥物之一，研究證實(shí)，其對(duì)首發(fā)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀療效確切，可以有效改善患者的臨床癥狀[4]。但許多文獻(xiàn)報(bào)道，氯氮平不良反應(yīng)較多，如出現(xiàn)頭暈、體質(zhì)量增加、頭痛、肌無(wú)力、嗜睡、高血糖等，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期治療效果，且臨床大劑量使用時(shí)患者耐受性較差[5-8]。因此，本研究旨在探討阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年1月住院治療的首發(fā)精神分裂癥患者70例，符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病，陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分均在 60 分以上。既往未服用過任何抗精神病藥物；排除合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、精神發(fā)育遲緩、分裂情感精神障礙及妊娠或哺乳期患者。其中男38例、女32例，年齡18～45歲。病程2～12個(gè)月。將70例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例，兩組的性別、年齡、病程及PANSS總分等臨床資料組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對(duì)照組予氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022963）初始劑量為50 mg/d，2周內(nèi)漸加量至250～400 mg/d，療程8周，可酌情使用β-受體阻滯劑、抗膽堿能藥物和對(duì)癥治療的藥物。觀察組同時(shí)聯(lián)合阿立哌唑（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041502）初始劑量10 mg/d，每日1次口服，最大劑量30 mg/d，療程8周，整個(gè)治療過程中根據(jù)病情可酌情使用苯二氮■類藥和抗膽堿藥。兩組均不合并使用其他抗精神病藥物。同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血壓、脈搏、體質(zhì)量（體重）、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、心電圖及腦電圖等。不良反應(yīng)采用副反應(yīng)量表（TESS）進(jìn)行評(píng)價(jià)。1973年由美國(guó)NIMH編制。包括常見的不良癥狀和體征及若干實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[8]。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]

采用陽(yáng)性和陰性綜合征量表（PANSS）評(píng)價(jià)臨床療效，于治療前及治療第4、8周末后各評(píng)定 1次。該量表主要由7項(xiàng)陽(yáng)性量表、7項(xiàng)陰性量表和16項(xiàng)精神病理量表共30項(xiàng)組成，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師在陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般病理及總分進(jìn)行評(píng)分。

以PANSS減分率判定療效，≥80%痊愈，50%～79%顯著進(jìn)步，25%～49%進(jìn)步，<25%無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用 SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療后的總有效率達(dá)94.29%，明顯高于對(duì)照組83.86%，兩組總有效率組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前及治療后4周、8周的PANSS各項(xiàng)評(píng)分比較

觀察組患者治療4周后的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療8周后的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前及治療4周后也顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組患者治療4周后的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組患者治療8周后的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前及治療4周后也顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組與對(duì)照組患者治療前的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分組間比較，差異不顯著（P>0.05）。但治療4周后、治療8周后，觀察組患者的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 用藥安全性觀察

觀察組的TESS評(píng)分（5.3±1.2）分，對(duì)照組（9.3±2.7）分，觀察組副反應(yīng)TESS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組出現(xiàn)嗜睡3例，心電圖異常1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，口干1例，便秘1例，視物模糊1例，腦電圖異常1例及體質(zhì)量增加1例，對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡5例，心電圖異常1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，口干3例，便秘0 例，視物模糊3例，腦電圖異常1例及體質(zhì)量增加2例，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率（28.57%）顯著低于對(duì)照組（51.43%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

精神分裂癥病情常遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，致殘率高、預(yù)后差，需要長(zhǎng)期的予以藥物維持治療。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者出現(xiàn)的陰性及陽(yáng)性癥狀主要是由于中腦皮質(zhì)通路D1受體功能低下及中腦-邊緣通路D2受體功能亢進(jìn)所致[10-12]。

氯氮平是二苯二氮雜■類抗精神病藥，對(duì)腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺受體D1的阻滯作用較強(qiáng)，對(duì)多巴胺受體D4也有阻滯作用，對(duì)多巴胺受體D2的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿 （M1）、抗組胺（H1） 及抗 α-腎上腺素受體作用，極少見錐體外系反應(yīng)，一般不引起血中泌乳素增高，能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有強(qiáng)大鎮(zhèn)靜催眠作用。氯氮平可選擇性抑制間腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電，而不會(huì)對(duì)紋狀體運(yùn)動(dòng)功能通路造成明顯影響，可有效改善患者陽(yáng)性、陰性癥狀[13-15]。但不良反應(yīng)較多，如出現(xiàn)頭暈、體質(zhì)量增加、頭痛、肌無(wú)力、嗜睡、高血糖等，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期治療效果，且臨床大劑量使用時(shí)患者耐受性較差。

阿立哌唑?qū)俚谌堑湫涂咕癫∷幬?，?duì)精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀均有顯著療效，且副作用小。阿立哌唑可上調(diào)多巴胺功能的不足，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能，又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，改善陽(yáng)性癥狀，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑又被稱為DA-5-HT系統(tǒng)穩(wěn)定劑。阿立哌唑在阻滯多巴胺D2和5HT2A的同時(shí)，還可以部分激動(dòng)多巴胺D1和5HT1A而達(dá)到改善精神分裂癥陰性、陽(yáng)性癥狀或伴隨焦慮抑郁癥狀的新型抗精神病藥物[15-19]。大量臨床研究顯示，阿立哌唑能有效改善精神分裂癥患者的情感淡漠、哭笑無(wú)常、意志減退、悲觀失望、喃喃自語(yǔ)、興趣缺乏、焦慮抑郁、行為退縮等陰性癥狀，同時(shí)又能阻滯中腦-邊緣通路，拮抗D2受體異?？哼M(jìn)的病理狀態(tài)，有效改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，如狂躁不安、打人毀物、胡言亂語(yǔ)、不避親疏等臨床表現(xiàn)。

本研究中，觀察組將二者聯(lián)用，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但治療后4周、8周，觀察組患者的PANSS各項(xiàng)評(píng)分陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對(duì)照組，且觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，與王小紅等[25]報(bào)道的觀點(diǎn)是一致的，說明兩者聯(lián)合使用可以有效控制5-羥色胺亢進(jìn)引起的臨床陰性癥狀，從而提高臨床療效；且阿立哌唑聯(lián)合氯氮平能有效降低或緩解氯氮平引起的頭暈、嗜睡、體質(zhì)量增加、血糖升高等不良反應(yīng)。

綜上，阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥療效確切，可以顯著改善患者的臨床癥狀，不良反應(yīng)少，安全性好，值得廣泛推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-03-15）