謝俊峰 胡云淑

硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床研究

謝俊峰 胡云淑

目的 探討硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的臨床療效及對其抗氧化應激的作用。方法 將收集的NASH患者165例隨機分為治療組、對照1組和對照2組，每組55例。3組給予非藥物干預措施。對照1組口服硫普羅寧，2片/次，3次/d。對照2組給予服用多烯磷脂酰膽堿膠囊，456 mg/次，3次/d。治療組采取硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療。3組給予3個月療效觀察。比較3組肝功能水平、血脂水平及臨床療效。檢測3組血清中總超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。觀察3組療程期間不良反應。結(jié)果 治療后，治療組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及高密度脂蛋白(HDL)水平顯著低于對照1組和對照2組，低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)水平顯著低于對照1組和對照2組(P<0.01)。治療組患者總有效率為94.55%，顯著高于對照1組的78.18%和對照2組的76.36%(P<0.05)。治療后，治療組患者血清中SOD和GSH-Px顯著多于對照1組和對照2組，MDA顯著少于對照1組和對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。3組均未見明顯不良反應發(fā)生。結(jié)論 硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎療效明顯，且安全性好，提高患者機體的抗氧化應激能力可能與其療效有關(guān)。

硫普羅寧；多烯磷脂酰膽堿；非酒精性脂肪性肝炎；氧化應激

非酒精性脂肪性肝病是常見病，調(diào)查顯示發(fā)病率約17%～33%[1]，非酒精性脂肪性肝炎(noncoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪肝的主要病理類型，若不及時治療可發(fā)展成肝纖維化、肝硬化及肝癌等疾病。隨著人們生活方式的改變、藥物濫用等，我國NASH的發(fā)病率呈逐年增高趨勢[2,3]。因此，對NASH患者進行有效防治具有重要臨床價值。目前，NASH的病因病機尚未完全明確，至今仍缺乏非常有效治療藥物[4]。近年研究表明，脂質(zhì)過氧化異常所致的氧自由基損傷在NASH的發(fā)病過程中起重要作用[2]。硫普羅寧和多烯磷脂酰膽堿均已被證實是NASH的臨床有效藥物，對肝細胞內(nèi)線粒體的過氧化脂質(zhì)形成都有抑制作用，但將兩藥聯(lián)合用于治療NASH患者的治療國內(nèi)外報道較少[5,6]。本研究對NASH患者采用硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿干預，取得良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2012年4月至2015年11月收治的NASH住院患者165例，隨機分為治療組，對照1組和對照2組，每組55例。對照1組男33例，女22例；年齡38～68歲，平均年齡(52±7)歲；病程7～21個月，平均(15.88 ±3.05)個月；伴高血壓15例，糖尿病4例，血脂異常31例；肥胖30例；平均體重指數(shù)(28.92±4.15)kg/m2。對照2組男32例，女23例；年齡36～66歲，平均年齡(52±8)歲；病程7.5～20個月，平均(15.79 ±3.15)個月；伴高血壓15例，糖尿病3例，血脂異常32例；肥胖29例；平均體重指數(shù)(28.80±4.36)kg/m2。治療組男35例，女20例；年齡36～69歲，平均年齡(52±7)歲；病程8～21個月，平均(15.72 ±3.25)個月；伴高血壓16例，糖尿病5例，血脂異常30例；肥胖28例；平均體重指數(shù)(28.73±4.22)kg/m2。3組患者間基線臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 NASH診斷標準 以《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[7]相關(guān)標準制定。凡具備下列第1～3項或第1項和第4項者即可診斷。(1)滿足相關(guān)診斷標準1～3項；(2)伴代謝綜合征或原因不明的血清ALT增加連續(xù)超過4周；(3)影像學結(jié)果提示彌漫性脂肪肝；(4)肝臟組織學結(jié)果提示了脂肪性肝炎。

1.3 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡20～70歲；(2)滿足NASH診斷者；(3)近1個月未服用相關(guān)藥物者；(4)患者自己愿接受本研究方案，并簽署協(xié)議書。排除標準：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；(3)伴其他慢性肝病者；(4)伴心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙者。

1.4 治療方法 基礎治療：參見《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[8]予非藥物干預措施。健康教育，合理膳食，糾正不良生活習慣，中等量有氧運動，對癥治療。對照1組：口服硫普羅寧腸溶片(商品名：凱西萊，河南省新誼藥業(yè)有限公司)，2片/次，3次/d。對照2組：服用多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復，賽諾菲制藥有限公司)，456 mg/次，3次/d。治療組：口服硫普羅寧腸溶片(商品名：凱西萊，河南省新誼藥業(yè)有限公司)，2片/次，3次/d。同時加用多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復，賽諾菲制藥有限公司)，456 mg/次，3次/d。3組給予3個月療效觀察。

1.5 觀察指標 (1)肝功能水平：采取全自動生化分析儀于治療前后檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。(2)血脂水平：采取全自動生化分析儀于治療前后檢測低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)水平。(3)血清總超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平：常規(guī)晨起空腹下抽取患者靜脈血約4 ml，室溫離心去血清，分別于治療前后應用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(Elisa)法檢測。(4)不良反應：觀察2組療程期間不良反應發(fā)生情況，計算不良反應發(fā)生率。

1.6 療效評定標準 以《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[9]相關(guān)標準制定。治愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，肝功能疾病恢復，血脂各項指標恢復正常。顯效：主要癥狀、體征明顯改善，肝功能明顯改善，血脂各項指標明顯好轉(zhuǎn)。有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，肝功能有所改善，血脂各項指標有所好轉(zhuǎn)。無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，肝功能和血脂各項指標無好轉(zhuǎn)。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 肝功能水平比較 治療后3組患者GGT、AST和ALT水平均顯著減少(P<0.01)。治療后，治療組患者GGT、AST及ALT水平顯著低于對照1組和對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 LDL、HDL、TG及TC比較 治療后3組患者HDL顯著增加，LDL、TG及TC顯著減少(P<0.01)。治療后，治療組患者HDL顯著高于對照1組和對照2組，LDL、TG及TC顯著低于對照1組和對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 療效比較 治療組患者總有效率為94.55%，顯著高于對照1組和對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 血清中SOD、MDA和GSH-Px水平比較 治療后3組患者血清中SOD和GSH-Px水平顯著增加，MDA顯著減少(P<0.01)。治療后，治療組患者血清中SOD和GSH-Px顯著多于對照1組和對照2組，MDA顯著少于對照1組和對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5 不良反應比較 對照1組分別有1例患者發(fā)生輕度腹瀉和皮疹；對照2組未見不良反應發(fā)生；治療組見腹瀉1例；上述不良反應經(jīng)對癥治療均獲痊愈。

組別GGTASTALT對照1組 治療前86．31±9．4672．83±8．5187．51±9．83 治療后53．78±7．50?#44．93±6．15?#46．03±5．83?#對照2組 治療前86．34±9．7772．88±9．4187．45±9．91 治療后53．13±7．85?#44．80±6．85?#46．08±5．96?#治療組 治療前86．55±9．6873．06±8．6687．64±9．89 治療后43．01±5．82?31．96±4．35?34．83±4．78?

注：與治療前比較,*P<0.01；與治療組比較,#P<0.01

組別HDL(mmol/L)LDL(mol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)對照1組 治療前0．92±0．154．38±0．513．99±0．436．25±0．68 治療后1．31±0．16?#3．13±0．38?#2．35±0．28?#4．28±0．49?#對照2組 治療前0．92±0．134．41±0．533．96±0．446．28±0．71 治療后1．28±0．15?#3．09±0．41?#2．39±0．29?#4．25±0．52?#治療組 治療前0．90±0．134．34±0．533．95±0．456．21±0．70 治療后1．63±0．19?2．22±0．26?1．60±0．21?3．35±0．40?

注：與治療前比較,*P<0.01；與治療組比較,#P<0.01

表3 3組患者療效比較 n=55

注：與治療組比較,*P<0.05

組別SOD(μU/L)MDA(μmol/L)GSH?Px(U/L)對照1組 治療前122．45±16．036．81±1．28128．92±15．87 治療后155．81±19．44?#5．23±0．86?#148．05±16．53?#對照2組 治療前122．71±16．556．86±1．22128．86±15．96 治療后154．99±19．72?#5．20±0．88?#147．80±17．02?#治療組 治療前123．06±17．356．94±1．22129．11±16．78 治療后169．29±19．61?4．42±0．70?159．08±16．88?

注：與治療前比較,*P<0.01；與治療組比較,#P<0.01

3 討論

NASH的發(fā)病機制較為復雜，現(xiàn)代醫(yī)學將以氧應激和脂質(zhì)過氧化為中心的“二次打擊”作為該病主要發(fā)病機制，認為該病患者肝臟的氧應激脂質(zhì)過氧化損傷導致炎癥壞死、甚至肝組織纖維化。目前臨床治療NASH多建議合理飲食、適當運動，改善胰島素抵抗，減少肝臟損害因素，選用降脂護肝藥物等[6]。硫普羅寧為甘氨酸衍生物，可增加肝細胞中ATP含量，抑制肝細胞內(nèi)線粒體過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生，改善肝細胞的功能，同時清除體內(nèi)自由基等[5]。多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取，可結(jié)合肝細胞器膜相，且能提高各種磷脂依賴性酶活性，達到護肝作用，多烯磷脂酰膽堿也是調(diào)脂藥物，可將膽固醇轉(zhuǎn)換成可移動形式，改善肝臟的脂質(zhì)代謝，減輕肝細胞脂肪變性即壞死[10]。研究發(fā)現(xiàn)，多烯磷脂酰膽堿可抑制氧化應激與脂質(zhì)過氧化，減少肝細胞的凋亡，降低炎性反應化和轉(zhuǎn)氨酶的含量，對肝細胞變性及炎性纖維化發(fā)揮了抑制效應[11]。故多烯磷脂酞膽堿通過多方面機制對NASH “二次打擊”的致病環(huán)節(jié)有顯著抑制作用，以達到對NASH的治療效果。故將兩藥合用對NASH可起到協(xié)同治療效果。

本文近年應用硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH取得積極療效。本研究觀察顯示，硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH能改善患者的肝功能、血脂水平，治療3個月后硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿組患者的總有效率為94.55%，顯著高于對照1組的78.18%和對照2組的76.36%(P<0.05)。同時本研究觀察發(fā)現(xiàn)，3組患者治療過程中均未見明顯不良反應發(fā)生。

研究表明，氧化應激是NASH“二次打擊”病機中的重要致病因素[12]。其中SOD和GSH-Px為人體內(nèi)清除有毒氧自由基的關(guān)鍵酶，肝臟內(nèi)SOD減低，提示人體的抗氧化能力減弱，可導致ROS氧化肝細胞膜磷脂，破壞肝細胞結(jié)構(gòu)和功能，GSH-Px可特異性催化人體的過氧化氫還原反應，保護細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[13,14]。MDA為自由基致肝細胞生物膜脂質(zhì)氧化損傷中釋放的主要代謝產(chǎn)物，體內(nèi)水平高低可提示機體脂質(zhì)過氧化作用的強弱[15]。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，治療組治療后患者血清中SOD和GSH-Px顯著多于對照組，MDA顯著少于對照1組和對照2組(P<0.01)。表明與單純實用硫普羅寧或多烯磷脂酰膽堿干預比較，硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對NASH發(fā)揮更好治療效果可能與其抗氧化效果有關(guān)。

綜上所述，硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH可顯著改善患者的肝功能、血脂水平，提高臨床療效，同時顯改善患者的氧化應激水平，有利于控制患者的病情，為臨床治療NASH的提供了有效選擇方法。

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Therapeutic effects of tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine on non-alcoholic steatohepatitis

XIEJunfeng,HUYunshu.

DepartmentofDigestiveSystemDiseases,TCMHospitalofFulingDistrict,Chongqing408000,China

Objective To investigate the therapeutic effects of tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine on non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and its role of anti-oxidative stress.Methods One hundred and sixty-five patients with NASH were randomly divided into treatment group, the first control group and the second control group,with 55 patients in each group. All the patients were treated by non-drug intervention measures.In addition to that,the patients in first control group were treated by oral tiopronin (2 tablets once, three times a day).The patients in second control group were treated by oral polyene phosphatidylcholine capsule (456mg once, three times a day).However the patients in treatment group were treated by tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine.After 3-month treatment the therapeutic effects,liver function and blood lipid levels were observed for the three groups, moreover, the serum levels of superoxide dismutase (SOD),glutathione peroxidase (GSH-Px) and malondialdehyde (MDA) were detected,besides, the adverse reactions during treatment were observed and compared among the three groups. Results After treatment,the levels of ALT,AST,GGT,HDL in treatment group were significantly lower than those in first control group and second control group,moreover, the levels of LDL,TG and TC were significantly lower than those in first control group and second control group (P<0.01).The total effective rate in treatment group was 94.55%,which was significantly higher than that in first control group (78.18%) and second treatment group (76.36%) (P<0.05).After treatment the serum levels of SOD and GSH-Px in treatment group were obviously higher than those in first control group and second control group,however MDA levels were significantly lower than those in first control group and second control group (P<0.01). Besides no obvious adverse reactions were observed in the three groups.Conclusion The tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine has obvious therapeutic effects on non-alcoholic steatohepatitis,with good safety,which can increase anti-oxidation stress ability of patients.

tiopronin；polyene phosphatidylcholine；non-alcoholic steatohepatitis；oxidation stress

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.005

408000 重慶市涪陵區(qū)中醫(yī)院消化內(nèi)科

R 575.1

A

1002-7386(2017)15-2263-04

2017-01-13)