王琳，楊雪，肖玲芳，胡長(zhǎng)平，龔志成

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410078）

蒽環(huán)類藥物心臟毒性分析及臨床使用建議

王琳1，楊雪1，肖玲芳1，胡長(zhǎng)平2，龔志成1

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410078）

目的 探討蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防、緩解措施，為其臨床合理應(yīng)用提供參考。方法對(duì)360例惡性腫瘤患者使用蒽環(huán)類藥物化療后，分析其心電圖及心臟保護(hù)藥使用情況，比較右丙亞胺單獨(dú)使用、二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針和磷酸肌酸鈉合用的心臟保護(hù)療效。結(jié)果蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生率為11.2%，結(jié)果顯示，右丙亞胺單獨(dú)使用、二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針和磷酸肌酸鈉合用對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性有保護(hù)作用，2種心臟保護(hù)方案對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)的療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論蒽環(huán)類藥物有致心臟毒性的作用，在化療過(guò)程中對(duì)患者心臟功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)、合理使用心臟保護(hù)藥物是預(yù)防或減緩心臟毒性的有效方法。

蒽環(huán)類藥物；心臟毒性；心電圖；心臟保護(hù)

蒽環(huán)類化療藥物是一類常用的抗腫瘤藥物，種類繁多，包括阿霉素、柔紅霉素及表阿霉素等。其作為廣譜抗癌藥物，化療指數(shù)高，可以聯(lián)合應(yīng)用其他化療藥或靶向藥物，臨床用于治療多種惡性腫瘤。蒽環(huán)類藥物抗腫瘤效果不可替代，但其不具有靶向性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺傷正常細(xì)胞，帶來(lái)多種毒副作用，其中嚴(yán)重心臟毒性限制其臨床應(yīng)用，同時(shí)影響其抗腫瘤治療效果[1-2]。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用具有累積效應(yīng)，在應(yīng)用早期心臟結(jié)構(gòu)和功能無(wú)明顯變化，長(zhǎng)期使用可致心力衰竭，對(duì)患者造成不可逆性及進(jìn)展性的心臟毒性。有研究提示，首次使用蒽環(huán)類藥物就會(huì)造成不可逆的心肌損害[3]。根據(jù)心臟毒性出現(xiàn)的時(shí)間不同，可分為急性、慢性及遲發(fā)性3種類型。急性心臟毒性多在靜脈輸注過(guò)程中或給藥數(shù)小時(shí)后發(fā)生，表現(xiàn)為一過(guò)性的心電圖異常，如QT間期延長(zhǎng)，ST-T段改變，可迅速恢復(fù)正常。慢性心臟毒性常在用藥1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能受損，心肌一般發(fā)生不可逆改變，臨床上最常見(jiàn)，但癥狀不明顯，與劑量累積相關(guān)。遲發(fā)性心臟毒性與藥物累積劑量及用藥次數(shù)呈正相關(guān)，常在治療結(jié)束后3～20年發(fā)生，表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全、心力衰竭、心律失常等[4-7]。

研究表明，蒽環(huán)類藥物引起心功能不全的發(fā)生率可達(dá)13%～39%，治療結(jié)束25年后，患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，心臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的8.2倍，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的15倍[8]。在接受多柔比星治療的患者中，近10%患者在停止化療近10年后還會(huì)出現(xiàn)心臟并發(fā)癥[9]?；熤惺褂眯呐K保護(hù)藥可減輕或緩解蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性。在蒽環(huán)類藥物的臨床使用過(guò)程中，對(duì)心臟功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)及保護(hù)，對(duì)預(yù)防和緩解蒽環(huán)類藥物所造成的心臟毒性十分重要。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取2013年12月-2015年12月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科接受蒽環(huán)類藥物（包括表柔比星針、米托蒽醌針、柔紅霉素針、伊達(dá)比星針、阿柔比星針、多柔比星速溶針)治療的患者3 213例?；熐巴ㄟ^(guò)心電圖、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白Ⅰ等確定患者心臟健康?；熯^(guò)程中或化療后再次住院過(guò)程中至少出現(xiàn)下列一項(xiàng)情況：①心肌酶譜異常；②心肌肌鈣蛋白Ⅰ數(shù)值超正常值；③心電圖異常波動(dòng)。納入所需蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的腫瘤患者360例（心臟毒性發(fā)生率為11.2%），其中男性84例（23.3%），女性276例（76.7%）；年齡17～78歲，平均37歲。經(jīng)診斷為乳腺癌182例（50.5%），白血病98例（27.2%），淋巴瘤59例（16.4%），骨髓瘤9例（2.5%），其他 12例（3.3%）?；熐靶碾妶D檢查均正常且無(wú)心臟病史，化療后出現(xiàn)心電圖、心肌酶或心臟彩色B超異常，判斷為發(fā)生心臟毒性。

1.2 方法

191例患者使用心臟保護(hù)藥物，常用藥物有右丙亞胺、二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉、脂溶性維生素Ⅱ、美托洛爾等，可單獨(dú)使用或多種藥物聯(lián)合使用。其中使用較多的用藥方案為右丙亞胺單獨(dú)使用、二丁酰環(huán)磷腺苷鈣和磷酸肌酸鈉合用，本研究將對(duì)這2種用藥方案進(jìn)行分析。

106例乳腺癌患者使用心臟保護(hù)藥物，以右丙亞胺為主；73例血液系統(tǒng)惡性疾?。馨桶籽。┗颊呤褂眯呐K保護(hù)藥物，以二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用為主，分別占總數(shù)的50.5%和43.6%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者化療后心電圖

360例患者化療后出現(xiàn)心電圖異常。惡性腫瘤患者使用蒽環(huán)類藥物化療后出現(xiàn)的心電圖異常主要有：T波異常發(fā)生率為51.6%（186/360）、竇性心律失常為 39.7%（143/360）、ST 段異常為 21.6%（78/360）、PtfV1負(fù)值增大為13.6%（49/360）、肢導(dǎo)聯(lián)QRS波群低電壓為 8.9%（32/360）、傳導(dǎo)阻滯為3.9%（14/360）、早搏為 3.3%（12/360）。

360例患者中20例（5.5%）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)二、三尖瓣反流，9例患者出現(xiàn)左心室順應(yīng)性減退，其中5例患者心電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果為正常。

2.2 患者化療中使用心臟保護(hù)藥比較

360例患者中，173例患者未使用心臟保護(hù)藥物，其中60例（34.7%）心電圖恢復(fù)正常；80例患者在化療中出現(xiàn)心電圖異常后使用右丙亞胺進(jìn)行保護(hù)，其中58例心電圖結(jié)局為正常，有效率為72.5%，與未使用心臟保護(hù)藥物組療效比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.437，P=0.000）；74例患者聯(lián)合使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉，其中43例心電圖結(jié)局為正常，有效率為58.1%，與未使用心臟保護(hù)藥物組療效比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.700，P=0.001）。見(jiàn)表 1。

2.3 不同惡性腫瘤患者使用心臟保護(hù)用藥方案比較

106例乳腺癌患者未使用心臟保護(hù)藥物，其中45例（42.5%）心電圖恢復(fù)正常；68例患者使用右丙亞胺，其中46例心電圖恢復(fù)正常，有效率為67.6%，與未使用心臟保護(hù)藥物組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.540，P=0.001）；8例患者使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用，其中6例心電圖恢復(fù)正常，有效率為75.0%，與未使用心臟保護(hù)藥物組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.187，P=0.074）。見(jiàn)表 2。

73例血液系統(tǒng)疾病患者未使用心臟保護(hù)藥物，其中28例（37.3%）心電圖恢復(fù)正常；8例患者使用右丙亞胺，其中7例心電圖恢復(fù)正常，有效率為87.5%，與未使用心臟保護(hù)藥物組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.460，P=0.006）；66例患者使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用，其中41例心電圖恢復(fù)正常，有效率為62.1%，與未使用心臟保護(hù)藥物組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.632，P=0.003）。見(jiàn)表 3。

表1 不同心臟保護(hù)用藥方案對(duì)惡性腫瘤患者心臟毒性的療效比較

表2 不同心臟保護(hù)用藥方案對(duì)乳腺癌患者心臟毒性的療效比較

表3 不同心臟保護(hù)用藥方案對(duì)血液系統(tǒng)惡性疾病患者心臟毒性的療效比較

3 討論

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制尚不十分清楚，目前研究認(rèn)為與活性氧的過(guò)量產(chǎn)生、脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)、DNA損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關(guān)[10-13]。另外，鐵離子代謝紊亂導(dǎo)致細(xì)胞膜功能損傷[11]、心肌細(xì)胞鈣超載引起心律失常[14]等也是蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的可能機(jī)制。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性在大多數(shù)患者是無(wú)癥狀或左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低，因此在用藥期間及用藥后密切監(jiān)測(cè)心臟功能有利于心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)與治療[15]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者使用蒽環(huán)類藥物化療后，心臟毒性的早期表現(xiàn)為ST-T異常、心律失常且LVEF下降[16]。

本研究中360例患者使用蒽環(huán)類藥物化療后出現(xiàn)心臟毒性，心臟毒性發(fā)生率為11.2%，主要變現(xiàn)為心電圖異常，急性心臟毒性占較大比重，并且伴隨著惡心、嘔吐、胸悶等其他不良癥狀或反應(yīng)。在數(shù)周或者數(shù)月后出現(xiàn)的毒性發(fā)生較少，但是會(huì)對(duì)患者心臟造成不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重?fù)p傷，最終會(huì)影響正常的心臟功能。心臟毒性對(duì)患者心臟造成的損傷及以對(duì)化療效果帶來(lái)的影響不容忽視，如何在現(xiàn)有的醫(yī)療水平條件的基礎(chǔ)上，預(yù)防或緩解蒽環(huán)類化療藥物所導(dǎo)致的心臟毒性具有重要的科研價(jià)值和實(shí)際意義。

3.1 控制危險(xiǎn)因素

蒽環(huán)類藥物心臟毒性除與累積藥物劑量有關(guān)，年齡及性別、遺傳因素、生活習(xí)慣、聯(lián)合化療及放射治療等也是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的危險(xiǎn)因素。在多柔比星累積劑量達(dá)550 mg/m2時(shí)，兒童心力衰竭發(fā)生率為6.0%，成人為1.3%[17]，本研究中老年人和兒童患者更容易發(fā)生心臟毒性。因此，蒽環(huán)類藥物化療過(guò)程中應(yīng)采取必要的預(yù)防措施，控制危險(xiǎn)因素，對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性進(jìn)行預(yù)防。在用藥前詳細(xì)的了解患者身體狀況及疾病史，評(píng)估心臟功能，治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)心功能狀態(tài)；在達(dá)到控制腫瘤的前提下，盡量減少藥物劑量，將一次性給藥更換為多次小劑量給藥；兩類藥物聯(lián)合使用時(shí)，注意用藥順序、延長(zhǎng)用藥間隔，選用心臟毒性較低的藥物，這些方法有利于降低蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性。

3.2 心臟功能監(jiān)測(cè)

心電圖是檢測(cè)心臟損傷方便、有效的方法之一，可無(wú)創(chuàng)性的評(píng)估心臟功能，具有可重復(fù)、客觀、簡(jiǎn)便、可靠等特點(diǎn)。本研究中，腫瘤患者心電圖異常主要表現(xiàn)為T波、ST段、ST-T段異常，竇性心律失常，但并不僅以此判斷腫瘤患者心臟毒性的發(fā)生，結(jié)合心電圖、心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白結(jié)果，以及患者臨床癥狀來(lái)判斷患者的心臟損害情況。超聲心動(dòng)圖是監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的普遍方法之一，患者無(wú)需接觸電離輻射，檢測(cè)到LVEF、左室短軸縮短率（fraction shortening，F(xiàn)S）降低是蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的主要表現(xiàn)[18-19]。但本研究中通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的患者有20例（5.5%），其中5例患者通過(guò)超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)心電圖未監(jiān)測(cè)到心臟功能異常，說(shuō)明超聲心動(dòng)圖是較為靈敏的心臟損傷監(jiān)測(cè)手段，但并非常規(guī)應(yīng)用。超聲心動(dòng)圖價(jià)格稍高、臨床醫(yī)生對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性關(guān)注度不夠是本研究中超聲心動(dòng)圖非常規(guī)使用的主要原因。此外，放射性核素心血管造影、心內(nèi)膜心肌活檢、血清生化指標(biāo)檢測(cè)也是蒽環(huán)類藥物心臟毒性早期檢測(cè)的有效方法。

3.3 聯(lián)合使用心臟保護(hù)藥物

鐵離子螯合劑右丙亞胺、鈣離子拮抗劑、血管緊張素抑制劑、β受體阻滯劑、抗氧化劑維生素C等是防治心臟損傷的常用藥物。研究表明，使用血管緊張素抑制劑、β受體阻滯劑，可促進(jìn)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟損傷、LVEF異?；謴?fù)，減少心功能不全的發(fā)生[20]。右丙亞胺是目前唯一獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的抗蒽環(huán)類藥物心臟毒性的保護(hù)劑，能夠預(yù)防蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟損害，可減輕蒽環(huán)類藥物外滲所導(dǎo)致的組織壞死[21]，早期使用能更好地預(yù)防左心室功能障礙[22]。研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者的心臟保護(hù)方案以右丙亞胺為主，且療效顯著，血液系統(tǒng)惡性疾病患者使用右丙亞胺也有明顯的心臟保護(hù)作用。

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是一種環(huán)磷腺苷的新型衍生物，屬蛋白激酶激活劑，具有較強(qiáng)的細(xì)胞滲透性，可快速作用于病灶，進(jìn)而抵抗機(jī)體內(nèi)磷酸二酯酶的降解作用，具有顯著地改善心肌缺氧、增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張冠脈及增加心排血量等作用[23]。磷酸肌酸鈉用于心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中，保護(hù)心肌缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常，通過(guò)2個(gè)高能磷酸鍵，給心肌細(xì)胞提供能量，改善心肌能量代謝，從而改善心肌缺血[24]。兒童白血病患者在蒽環(huán)類藥物化療過(guò)程中使用磷酸肌酸鈉作為心臟保護(hù)藥，治療蒽環(huán)類抗生素所致心臟毒性，安全且療效明顯[25]。在本研究中，血液系統(tǒng)惡性疾病患者的心臟保護(hù)方案以二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用為主，異常心電圖的恢復(fù)療效顯著，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用的心臟保護(hù)作用與右丙亞胺對(duì)于蒽環(huán)類藥物所致心電圖異常的恢復(fù)并無(wú)明顯差異。

根據(jù)蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）推薦右丙亞胺作為首選心臟保護(hù)藥物。本研究中，乳腺癌患者的心臟保護(hù)方案以右丙亞胺為主，而血液系統(tǒng)惡性疾病以二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用為主。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉都是通過(guò)提供能量改善心肌缺血，聯(lián)合使用屬重復(fù)用藥，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且在大多數(shù)情況下屬于超說(shuō)明書使用。雖對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性有保護(hù)作用，但其具體機(jī)制及使用的安全性、有效性仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物是臨床上使用最廣泛的、高效的抗腫瘤化療藥物，其所致的心臟毒性不容忽視。本研究中，蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性主要表現(xiàn)為急性心臟毒性，但在臨床上并未引起足夠的重視，對(duì)心臟的監(jiān)測(cè)不夠密切，如超聲心動(dòng)圖等靈敏有效的監(jiān)測(cè)手段并未常規(guī)使用。在化療過(guò)程中，使用右丙亞胺等藥物對(duì)心臟的保護(hù)作用有明顯療效，但心臟保護(hù)藥使用率不高。關(guān)注蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用，采取有效措施如心電圖、超聲心動(dòng)圖等，密切監(jiān)測(cè)患者的心臟功能變化，必要時(shí)使用安全有效的心臟保護(hù)藥等措施，可有效減緩或預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生，使蒽環(huán)類藥物抗腫瘤作用得以安全、有效地發(fā)揮。

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（童穎丹 編輯）

Analysis of cardiotoxicity of Anthracyclines and relevant proposals for their clinical use

Lin Wang1,Xue Yang1,Ling-fang Xiao1,Chang-ping Hu2,Zhi-cheng Gong1
(1.Department of Pharmacy,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China;2.Department of Pharmacology,School of Pharmaceutical Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410078,China)

ObjectiveTo discuss the measures of prevention and mitigation of cardiotoxicity caused by Anthracyclines,so as to provide reference for reasonable clinical application.MethodsA total of 360 patients with malignant tumors were enrolled in the study.The results of electrocardiogram (ECG)and the use of cardioprotective drugs were analyzed when the patients were treated with Anthracycline chemotherapy.There were two heart protection schemes in the study,i.e.single use of Dexrazoxane,and combined use of Calcium Dibutyryladenosine Cyclophosphate and Sodium Phosphocreatine.Their protective effect on heart was compared by chi-square analysis.ResultsThe incidence of cardiac toxicity induced by Anthracyclines was 11.2%.Chisquare analysis showed that the heart protection effect of the two schemes was remarkable,but there was no significant difference between the two heart protection schemes (P＞0.05).ConclusionsAnthracyclines may cause serious cardiotoxicity.Monitoring of cardiac function and appropriate use of cardioprotective drugs in the treatment are effective methods to prevent or slow down cardiac toxicity.

Anthracyclines;cardiotoxicity;ECG;cardioprotection

R969.3；R979.14

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.12.021

1005-8982（2017）12-0101-05

2016-07-18

中南大學(xué)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（No：2016zzts528）；湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No：2015SK2035）

龔志成，Tel：0731-84327306，Email：gongzhicheng2013@163.com