康慶民，劉金龍，王海龍，孫樹臣，張海生

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，河北 承德 067000；2.河北隆化縣醫(yī)院普通外科，河北 隆化 067000）

LH聯(lián)合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化的近期療效研究

康慶民1，劉金龍1，王海龍1，孫樹臣2，張海生1

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，河北 承德 067000；2.河北隆化縣醫(yī)院普通外科，河北 隆化 067000）

目的 觀察腹腔鏡下肝切除術(shù)（LH）聯(lián)合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化患者的近期療效。方法選取2013年10月-2015年3月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的肝癌合并肝硬化患者76例，所有患者均先行LH，術(shù)后第4周連續(xù)7 d靜脈滴注4～6 mg羥基喜樹堿予以化療，3周計(jì)為1個(gè)療程。4個(gè)療程后定期隨訪觀察患者黃疸、腹脹等臨床癥狀的改善情況，采用Karnofsky評分法對患者近期生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果近期隨訪12個(gè)月時(shí)，治療有效率為88.16%。臨床癥狀評分及Karnofsky評分顯示，所有患者病情好轉(zhuǎn)，臨床癥狀改善，生活質(zhì)量提高，術(shù)后化療毒副反應(yīng)輕微，均可耐受。結(jié)論LH聯(lián)合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化患者的近期療效好，能夠有效改善患者的臨床癥狀，提升患者的生存質(zhì)量。

腹腔鏡肝切除術(shù)；羥基喜樹堿；肝癌；肝硬化；生存質(zhì)量

在肝臟疾病治療中，腹腔鏡肝切除術(shù)（laparo scopic hepatectomy，LH）逐漸得到應(yīng)用并發(fā)展迅速[1-2]。肝癌患者吸收功能差，加之肝細(xì)胞受損，因而患者時(shí)常感覺困乏[3]。肝癌合并肝硬化臨床多見，常表現(xiàn)為牙齦出血及腹脹腹痛、乏力及納呆等癥狀，給患者生活質(zhì)量造成負(fù)面影響[4]。目前，LH術(shù)治療肝癌合并肝硬化的臨床研究較少，有研究表明綜合化療可以改善肝癌合并肝硬化患者的生活質(zhì)量[5-6]?；诖?，筆者探討LH術(shù)聯(lián)合羥基喜樹堿對肝癌合并肝硬化的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2013年10月-2015年3月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的肝癌合并肝硬化患者76例，經(jīng)病理診斷證實(shí)為肝細(xì)胞癌。其中，男性46例，女性30例；年齡26～68歲，平均（45.42±16.75）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤70歲；②肝功能Child-Pugh分級≥B級；③凝血酶原時(shí)間＜17s；④腫瘤直徑＜10 cm且局限于一葉/三段內(nèi)；⑤患者知悉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門靜脈系統(tǒng)受侵犯或癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②有上腹部手術(shù)史者；③腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹者；④有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及其他合并癥者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 本研究腹腔鏡下肝切除術(shù)由同一位術(shù)者完成。所有患者均先行LH術(shù)。全身麻醉后患者取平臥位，肚臍上取孔，建立氣腹。根據(jù)病變部位，分別于左、右肋緣下鎖骨中線或左、右上腹取孔，放置手術(shù)器械。Trocar放置原則根據(jù)腫瘤位置的不同進(jìn)行調(diào)整。一般均以腫瘤為中心，成倒L型或半弧形，間隔6 cm。離斷肝周韌帶前探查周圍臟器，觀察有無病變。病變在左半肝，解剖第一肝門后切斷左肝動脈。確定左肝預(yù)切線后用超聲刀仔細(xì)切除左半肝；病變在右半肝，解剖第一肝門后確定第一肝門阻斷帶。自上腹正中線取孔，引出體外。用超聲刀仔細(xì)切除右肝病變。手術(shù)過程中用可吸收夾夾閉小靜脈/膽管小分支，用鈦夾夾閉肝左右靜脈主干，防止空氣栓塞等并發(fā)癥。肝斷面出血點(diǎn)用4號尼龍線縫扎，創(chuàng)面噴灑康派特醫(yī)用膠[7]。

1.2.2 術(shù)后化療 本組患者行腹腔鏡下肝切除術(shù)后即刻轉(zhuǎn)入普通病房，給予術(shù)后常規(guī)護(hù)理。術(shù)后第4周起，連續(xù)7 d靜脈點(diǎn)滴羥基喜樹堿（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051559，規(guī)格8 mg）予以化療，4～6 mg/d。21 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程?；熯^程中對其它癥狀進(jìn)行對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

化療結(jié)束后，使用本院統(tǒng)一制定的調(diào)查表，定期隨訪觀察患者臨床癥狀改善情況，并采用Karnofsky評分法對患者3、6及12個(gè)月生存質(zhì)量情況進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)記錄化療過程中毒副反應(yīng)[8]。

1.3.1 臨床癥狀 從黃疸、腹脹腹痛、納呆、乏力及體重5方面進(jìn)行癥狀評分，累加計(jì)算總評分。癥狀積分改善率=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。有效：改善率≥75%，顯效：50%≤改善率＜75%，穩(wěn)定：25%≤改善率＜50%，無效：改善率＜25%?？傆行蕿橛行始帮@效率之和。

1.3.2 生存質(zhì)量 按照Karnofsky評分法進(jìn)行生存質(zhì)量評價(jià)。有效：治療后評分高于治療≥20分；顯效：治療后評分高于治療前≥10分，＜20分；穩(wěn)定：治療后評分高于治療前＜10分；無效：治療后評分低于治療前評分。有效率及顯效率之和計(jì)為總有效率。記錄化療過程中毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用單因素方差分析（oneway ANOVA）；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LH聯(lián)合羥基喜樹堿化療療效

本組76例肝癌合并肝硬化患者均順利完成手術(shù)及化療治療過程，均獲隨訪至2016年3月，按照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期治療效果[9]。其中，完全緩解（complete response，CR）35例，部分緩解（partial response，PR）32 例，無變化（no change，NC）10 例，進(jìn)展（progressive disease，PD）2例，治療有效率（CR+PR）為88.16%，穩(wěn)定率（CR+PR+NC）為97.37%。

2.2 肝癌合并肝硬化患者臨床癥狀積分

本組行LH聯(lián)合羥基喜樹堿化療患者隨訪觀察3、6及12個(gè)月時(shí)，對其臨床癥狀積分進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示：3個(gè)月時(shí)臨床癥狀總積分為（19.23±2.74）分，6個(gè)月時(shí)為（17.42±2.09）分，12個(gè)月時(shí)為（12.88±1.32）分，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=27.341，P=0.001）。隨訪12個(gè)月時(shí)總有效率與3個(gè)月時(shí)進(jìn)行比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.841，P=0.001），隨訪12個(gè)月時(shí)的總有效率高于3個(gè)月時(shí)。

2.3 肝癌合并肝硬化患者生活質(zhì)量

使用Karnofsky評分法對患者3、6及12個(gè)月生存質(zhì)量情況進(jìn)行隨訪評價(jià)，主要考察患者體力狀況變化情況。結(jié)果顯示：3個(gè)月時(shí)Karnofsky評分為（79.37±8.47）分，6 個(gè)月時(shí)為（85.43±13.12）分，12個(gè)月時(shí)為（92.75±16.71）分，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.268，P=0.005）。隨訪12個(gè)月時(shí)總有效率與3個(gè)月時(shí)進(jìn)行比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.761，P=0.000），隨訪 12個(gè)月時(shí)的總有效率高于3個(gè)月時(shí)。

2.4 毒副反應(yīng)

本組患者術(shù)后化療過程中出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、疼痛及發(fā)熱等消化道癥狀，均可耐受，并于3～7 d內(nèi)消失。有少數(shù)病例出現(xiàn)輕微白細(xì)胞下降及血小板減少等骨髓抑制副反應(yīng)。少數(shù)患者肝功能輕度增高，經(jīng)對癥處理后均逐漸好轉(zhuǎn)。見附表。

附表 患者術(shù)后化療過程的中毒副反應(yīng)

3 討論

肝癌是當(dāng)今致死率排名第3位的常見惡性腫瘤，僅位于胃癌及食管癌之后。隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快，人口流動性不斷增加，肝炎發(fā)病率逐年增加。肝炎會逐漸向肝硬化演變，最終發(fā)展成為肝癌，因此臨床上肝癌合并肝硬化的患者也呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。肝癌合并肝硬化患者晚期常表現(xiàn)為腹脹腹痛、乏力、體重下降及黃疸等不適癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前，肝癌治療方法主要有手術(shù)治療、放化療及中西醫(yī)結(jié)合治療等[10]。雖然肝癌合并肝硬化晚期患者可以通過手術(shù)治療獲得較好的近期治療效果，但是術(shù)后腫瘤細(xì)胞依然容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致術(shù)后遠(yuǎn)期生存率欠佳[11]。

肝臟是合成凝血因子、抗凝血因子及纖維蛋白溶解因子的主要場所。對于肝癌合并肝硬化的患者而言，肝硬化致使肝功能受損，機(jī)體無法合成足夠的凝血因子，凝血機(jī)能受阻，因此手術(shù)治療肝硬化癌變患者的最大風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)中大出血[12]。有研究表明，對于肝癌合并肝硬化患者，LH與傳統(tǒng)的開腹肝切除術(shù)進(jìn)行比較，在術(shù)中失血量、手術(shù)切口及住院時(shí)間和術(shù)后腹水發(fā)生率、腫瘤的復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥等方面具備明顯優(yōu)勢，尤其是LH并未增加肝癌合并肝硬化患者術(shù)中與術(shù)后大出血的概率[13]。本研究對76例肝癌合并肝硬化患者先行LH。由手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的同一術(shù)者行腹腔鏡下肝切除，所有患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中未見大出血現(xiàn)象發(fā)生。這可能與LH氣腹壓力對血管進(jìn)行壓迫，起到一定的止血作用相關(guān)[14]。該舉能夠減少使用阻滯第一肝門或其它方式控制入肝血流的時(shí)間。

肝功能代償期的患者，通過肝動脈結(jié)扎、置泵及介入治療等方法，可以為手術(shù)治療創(chuàng)造有利條件，并改善患者的生活質(zhì)量。但是該方法操作過程較為復(fù)雜，且價(jià)格相對昂貴。另外，對于已經(jīng)失去代償期的肝癌合并肝硬化患者，通常會出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、腹痛腹脹及厭食等癥狀，當(dāng)前尚無確切的治療方法[15]。羥基喜樹堿（hydroxy camptothecin，HCPT）是從珙桐科植物喜樹果實(shí)與皮中分離出一種萜烯生物堿類化合物，屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物。HCPT通過作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ來抑制DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞增殖受到抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。其對多種惡性腫瘤均具有良好的抑制作用。該類藥物與其它常用的抗癌藥不存在交叉耐藥性，對耐藥腫瘤亦可以起到較好的作用。

本研究中，76例肝癌合并肝硬化肝硬化患者行LH后，選用小劑量羥基喜樹堿進(jìn)行保守化療以加強(qiáng)近期治療效果，防止術(shù)后復(fù)發(fā)，同時(shí)改善患者生活質(zhì)量。術(shù)后第4周起，連續(xù)7 d靜脈滴注HCPT，3周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。均獲隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CR 35例，PR 32例，NC 10例，治療有效率達(dá)到88.16%，而穩(wěn)定率高達(dá)97.37%，說明腹腔鏡下肝切除術(shù)聯(lián)合羥基喜樹堿化療治療肝癌合并肝硬化近期療效顯著。隨訪3、6和12個(gè)月時(shí)，患者臨床癥狀評分隨時(shí)間推移逐漸下降，同時(shí)Karnofsky評分隨時(shí)間推移逐漸升高，說明LH術(shù)后采用HCPT化療可以改善患者的生活質(zhì)量，患者的肝功能衰竭、消化道出血等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率降低，短期內(nèi)生活質(zhì)量在也得到改善。另外，術(shù)后化療過程中有部分患者出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐、疼痛及發(fā)熱等消化道不適癥狀，均可耐受，3～7 d內(nèi)消失。有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微白細(xì)胞下降及血小板減少等骨髓抑制毒副反應(yīng)和肝功能指標(biāo)輕度升高，對癥處理后均明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對于肝癌合并肝硬化患者而言，LH聯(lián)合羥基喜樹堿近期治療效果顯著，可以提升患者短期內(nèi)生活質(zhì)量，能夠有效改善患者的臨床癥狀，且毒副反應(yīng)輕微，值得臨床推廣應(yīng)用。注意行LH需要嚴(yán)格把握手術(shù)指征，進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評估，以降低術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究病例數(shù)相對較少，且觀察指標(biāo)較為單一，對于該種方法是否可以延長肝癌合并肝硬化患者遠(yuǎn)期生存率，還需臨床更為深入的對比研究。

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（李科 編輯）

Clinical effect of laparoscopic hepatectomy combined with Hydroxycamptothecin on liver cancer with liver cirrhosis

Qing-min Kang1,Jin-long Liu1,Hai-long Wang1,Shu-chen Sun2,Hai-sheng Zhang1
(1.Department of Hepatobiliary Surgery,the Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde,Hebei 067000,China;2.Department of General Surgery,Longhua County Hospital,Chengde,Hebei 067000,China)

ObjectiveTo observe the short-term effect of laparoscopichepatectomycombined with Hydroxycamptothecin(HCPT)on liver cancer with liver cirrhosis.MethodsSeventy-six patients of liver cancer with liver cirrhosis were selected from our hospital between October 2013 and March 2015.All the patients underwent laparoscopic liver resection.In the 4th week after surgery,they

intravenous drip of 4-6 mg HCPT for chemotherapy for continuous 7 d,3 weeks for 1 course.After 4 courses,regular follow-up was carried out to observe the improvement of clinical symptoms such as jaundice,abdominal distension and other clinical symptoms.Karnofsky scoring method was used to evaluate the quality of life of patients in the near future,and SPSS 22.0 software was applied to statistically analyze the research data.ResultsIn the 12-month follow-up,the effective rate was 88.16%.Clinical symptom score and Karnofsky score showed that the condition of all patients was obviously controlled,the clinical symptoms were significantly improved,the quality of life was markedly improved,the postoperative side effects of chemotherapy were mild and tolerable.ConclusionsLaparoscopic hepatectomy combined with HCPT treatment has good effect on hepatocellular carcinoma combined with cirrhosis,can effectively improve the clinical symptoms of the patients and improve their quality of life.

laparoscopic hepatectomy;Hydroxycamptothecin;liver cancer;liver cirrhosis;quality of life

R735.7

A

2016-07-15