羅建椿，邱立華，范新陽，苗永旺*

(1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650201;2.云南省怒江州蘭坪縣畜禽品種改良站，云南 蘭坪 671400)

?

文獻(xiàn)綜述

?？莆锓N胰島素誘導(dǎo)基因1(INSIG1)研究進(jìn)展

羅建椿1, 2，邱立華1，范新陽1，苗永旺1*

(1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650201;2.云南省怒江州蘭坪縣畜禽品種改良站，云南 蘭坪 671400)

胰島素誘導(dǎo)基因1編碼蛋白(INSIG1)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是調(diào)控脂代謝的重要因子。INSIG1主要通過調(diào)控固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白(SREBP)和3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGR)來影響脂質(zhì)代謝。越來越多的研究結(jié)果揭示了INSIG1在生物體內(nèi)作用的復(fù)雜性。本文綜述了INSIG1與SREBP和HMGR之間在脂代謝調(diào)控過程中的相互作用機(jī)制、INSIG1的結(jié)構(gòu)及表達(dá)調(diào)控、INSIG1對?？苿游锩谌?、生長等性狀的影響。

胰島素誘導(dǎo)基因1；固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白；3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶；表達(dá)調(diào)控；泌乳性狀；基因多態(tài)性

胰島素誘導(dǎo)基因(Insulin induced gene，INSIGs)編碼蛋白是近年來發(fā)現(xiàn)的一種在脂肪代謝與脂肪細(xì)胞分化中發(fā)揮調(diào)控作用的蛋白。1993年，Diamond等[1]最早從再生肝臟中克隆獲得了INSIG1基因。自INSIG1被發(fā)現(xiàn)后，其功能一直未知，直到2002年，Yang等[2]發(fā)現(xiàn)其能夠有效的阻止SREBP家族成員的激活，INSIG1的功能及其作用機(jī)制才開始為研究人員所關(guān)注。INSIGs基因有INSIG1和INSIG2兩種亞型，且INSIG2在哺乳動物中含有兩個轉(zhuǎn)錄本INSIG2a和INSIG2b，但兩者編碼蛋白質(zhì)相同。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，INSIGs基因的表達(dá)受胰島素和攝入的游離脂肪酸、葡萄糖和其它營養(yǎng)素的調(diào)控。INSIG1蛋白為鑲嵌于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)膜上的蛋白質(zhì)，其親水性的N端和C端延伸段伸入胞漿，其余大部分都是位于跨膜區(qū)，共有6個跨膜螺旋錨定在ER膜上，并且含有5-16個氨基酸構(gòu)成的親水環(huán)[3]，其中第3和第4個跨膜區(qū)對INSIG1與羥固醇/SCAP復(fù)合體的結(jié)合比較重要，因此，INSIGs蛋白又被稱為羥固醇結(jié)合蛋白[4]。Lee等[5]發(fā)現(xiàn)，INSIG1蛋白的跨膜區(qū)1處有一個甘氨酸殘基，為gly-95，這個氨基酸對于INSIG1蛋白調(diào)控固醇的功能起重要作用。INSIG1和INSIG2的蛋白序列高度相似，均為ER上的膜蛋白。在人類中INSIG1和INSIG2的氨基酸序列具有59%的相似性，跨膜區(qū)相似性更高，達(dá)到85%[6-7]。它們具有相似的功能，都參與了與固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins，SREBP)及SREBP裂解活化蛋白(SREBP cleavage activating protein, SCAP)的結(jié)合。它們以INSIG-SCAP-SREBP復(fù)合物的形式固定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，在細(xì)胞內(nèi)固醇類物質(zhì)的參與下，調(diào)控SREBP的活化，從而反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞對外源性膽固醇的攝取[8]。INSIG2與INSIG1相比，INSIG2缺少了INSIG1的N端的50個氨基酸殘基，但I(xiàn)NSIG1的降解速度較快，這與它們所含的氨基酸殘基不同有關(guān)[9]。

INSIG1具有多種生物功能，它參與了生物體內(nèi)的脂質(zhì)代謝，蛋白調(diào)控，與?？莆锓N的生長發(fā)育、泌乳及胴體重等性狀有關(guān)。

1 INSIG1作用機(jī)制

INSIG1主要通過兩個路徑發(fā)揮作用：一個是通過INSIG1-SCAP-SREBP的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)衡調(diào)節(jié)，另一個是通過3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶泛素化降解調(diào)節(jié)(圖1)。其中SCAP的固醇敏感結(jié)構(gòu)域(sterol sensing domain，SSD)和還原酶第二跨膜區(qū)內(nèi)的一個四肽序列YIYF是在固醇誘導(dǎo)下與INSIGs結(jié)合所必需的[10-12]。在哺乳動物細(xì)胞中，INSIG1通過結(jié)合SCAP阻止SREBP/SCAP復(fù)合體從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體[6]。SREBP在哺乳動物中是參與固醇和脂肪酸合成調(diào)節(jié)的重要轉(zhuǎn)錄因子，直接參與調(diào)控與膽固醇、甘油三酯、脂肪酸及磷脂的生物合成及攝取過程中相關(guān)的30多個基因的表達(dá)[13]。固醇和脂肪酸對維持機(jī)體基本生理功能和正常代謝十分重要，它們在維持細(xì)胞穩(wěn)定性、流動性等功能方面發(fā)揮重要作用。SCAP既是SREBP的護(hù)送者，也是固醇感應(yīng)器之一。Gong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)INSIG1蛋白第205位的Asp突變?yōu)锳la時，INSIG1將不能與SCAP結(jié)合，揭示INSIG1的205位Asp是調(diào)控SREBP蛋白所必需的。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高時，INSIG1與SCAP相互作用，以INSIG1-SCAP-SREBP復(fù)合物的形式固定在內(nèi)置網(wǎng)上，這時負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)從ER運(yùn)向高爾基體(Golgi)的一種介導(dǎo)蛋白——細(xì)胞質(zhì)被膜復(fù)合體II(coat protein complex II，COPII)不能結(jié)合到SCAP，因此SCAP-SREBP復(fù)合體不能被COPII蛋白轉(zhuǎn)移到高爾基體上；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇耗盡時，INSIG1與SCAP的親和力降低，從復(fù)合物中解離，SCAP護(hù)送SREBP從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，SREBP前體在高爾基體內(nèi)被兩個特異的蛋白酶依次加工，裂解成為成熟的SREBP活性片段，進(jìn)入細(xì)胞核，與多個靶基因啟動子、增強(qiáng)子的類固醇反應(yīng)元件(steroid hormone response elements, SREs)結(jié)合，從而行使其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，促進(jìn)固醇和脂肪酸生物合成中相關(guān)基因的表達(dá)[15-17]。之后，游離的INSIG1蛋白被迅速泛素化降解，而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)固醇再次積累到一定水平時，INSIG1蛋白泛素化過程停滯，INSIG1蛋白質(zhì)濃度趨于穩(wěn)定[18]。這主要是因?yàn)闊o固醇細(xì)胞中INSIG1蛋白的降解需要泛素連接酶gp78的參與，這種酶與INSIG1結(jié)合的親和力要高于INSIG2，固醇可以通過從INSIG1上置換出gp78，從而避免INSIG1蛋白泛素化而被降解[19]。Lee等[18]研究發(fā)現(xiàn)，INSIG1蛋白的Ser-149位點(diǎn)會促進(jìn)其泛素化降解。Yang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，固醇含量較高時，固醇可與SCAP結(jié)合使其構(gòu)象改變，促進(jìn)INSIG1與SCAP結(jié)合，從而阻止SCAP-SREBP由ER到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)，使SREBP裂解成熟過程受阻。

此外，INSIG1是多個SREBPs的作用目標(biāo)，即它本身也是SREBP作用的靶基因，其mRNA的表達(dá)水平受到SREBP的調(diào)節(jié)。SREBP可以調(diào)控INSIG1基因的啟動子。研究發(fā)現(xiàn)，INSIG1基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游380bp發(fā)現(xiàn)了固醇應(yīng)答元件[20]。羥固醇可以下調(diào)INSIG1基因的表達(dá)，降固醇藥物可上調(diào)其表達(dá)[21]，而不飽和脂肪酸可以穩(wěn)定INSIG1水平，使它不受泛素化的影響[22]。在動物細(xì)胞中，低滲休克和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可以通過SREBP對膽固醇的抑制降低INSIG1的水平[9]。

另一方面，作為總固醇代謝的最重要的酶之一，3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase，HMGR)是ER上總固醇合成的限速酶[23]。HMGR可以產(chǎn)生甲羥戊酸，甲羥戊酸可以轉(zhuǎn)化成固醇和其它產(chǎn)物。HMGR的表達(dá)受到多級復(fù)雜的調(diào)控，防止生成過多的總固醇，維持體內(nèi)總固醇的平衡。INSIG1在高固醇水平下通過與HMGR的SSD結(jié)合而促進(jìn)它的降解，而在固醇較低水平時，HMGR降解比較緩慢，HMGR含量和活性增加，促進(jìn)總固醇合成[11]。Sever等[24]建立了不能表達(dá)INSIG1的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)固醇抑制SREBP的過程明顯變慢，而這個過程和HMGR的降解過程可以通過INSIG1的過表達(dá)而恢復(fù)，揭示INSIG1是還原酶泛素化降解所必需的。SCAP和HMGR與INSIG1的結(jié)合是競爭性的，二者不能同時結(jié)合INSIG1蛋白。Kuwabara等[25]通過研究SCAP和HMGR的序列發(fā)現(xiàn)，SCAP與HMGR在跨膜區(qū)上高度相似，跨膜區(qū)有與INSIG1結(jié)合的SSD。Lee等[26]將SSD區(qū)域基因突變或敲除時，INSIG1不能與SCAP和HMGR結(jié)合，導(dǎo)致INSIG1既不能將SREBP固定在ER上，也不能改變HMGR泛素化降解速度。然而，在酵母中，INSIG1通過與SSD結(jié)合而抑制HMGR的泛素化降解[27]。HMGR在轉(zhuǎn)錄水平上還受SREBP2的調(diào)控。當(dāng)機(jī)體需要甲羥戊酸衍生產(chǎn)物增加時，SREBP2會結(jié)合到HMGR的啟動子上，激活其轉(zhuǎn)錄[28]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，INSIG1的作用也受其它因素的影響。它最早在從肝臟中分離出來時，就被發(fā)現(xiàn)具有胰島素敏感性，它的表達(dá)水平隨著胰島素水平的改變而改變。當(dāng)肝臟的胰島素水平上升時，INSIG1基因的mRNA表達(dá)水平升高，而當(dāng)胰島素水平下降時，INSIG1基因的mRNA水平也會下降[1]。此外，葡萄糖水平也會影響INSIG1基因的表達(dá)。謝紅艷等[29]發(fā)現(xiàn)，低濃度的葡萄糖可以上調(diào)3T3-L1細(xì)胞中INSIG1的mRNA水平，從而抑制脂肪細(xì)胞早期脂質(zhì)合成和分化。INSIG1還可能通過調(diào)節(jié) PPARγ的表達(dá)，參與糖代謝的調(diào)控。這些研究揭示INSIG1基因可能處于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心位置，調(diào)控多種因素介導(dǎo)細(xì)胞脂代謝。

圖1 INSIG1功能機(jī)制圖(引自Dong等[12])

2 INSIG1基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)

普通牛的INSIG1基因(AC_000161)全長約13.2kb，包含6個外顯子和5個內(nèi)含子，定位于4號染色體(BAT4)。外顯子1的全部和外顯子2的前23 bp位于5’UTR，外顯子6的后1845bp位于3’UTR，基因結(jié)構(gòu)如圖2所示。牛INSIG1基因(NM_001077909)CDS區(qū)長831bp，編碼276個氨基酸。序列比對分析，牛INSIG1基因與山羊INSIG1基因的相似性最高[30]。INSIG1在水牛和奶牛的乳腺組織中高度表達(dá)，且奶牛泌乳期表達(dá)量是干奶期的12倍[31, 32]。對人17個組織的基因表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，INSIG1基因在肝臟中高度表達(dá)，而INSIG2則在肌肉、肺和大腦等各組織中廣泛表達(dá)[33]。

圖2 普通牛(Bos taurus)INSIG1基因結(jié)構(gòu)注：方框?yàn)橥怙@子，灰色方框?yàn)榉欠g區(qū)，黑色方框?yàn)榫幋a區(qū)，橫線為內(nèi)含子。

3 INSIG1對牛科物種性狀的影響

Bionaz等[31]基于對奶牛多個泌乳時期乳腺中54個與乳脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平分析，推測出乳脂代謝的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖，提出SREBP在泌乳過程乳脂代謝網(wǎng)絡(luò)中處于核心位置。此外，Xu等[34]在奶山羊乳腺上皮細(xì)胞中過表達(dá)SREBP1后，顯著提高了乳脂合成過程中多個重要基因的表達(dá)，同時細(xì)胞中甘油三酯以及C16：0與C18：0含量升高，揭示了SREBP在乳脂合成調(diào)控的關(guān)鍵作用。而INSIG1是調(diào)控SREBP的重要蛋白，揭示INSIG1在乳脂合成中發(fā)揮了重要作用。王苗等[13]成功構(gòu)建了INSIG1基因的超表達(dá)載體并轉(zhuǎn)染奶山羊乳腺上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)參與脂肪酸從頭合成基因(ACCα、FASN)及去飽和基因(SCD1)的mRNA表達(dá)量均顯著下調(diào)，參與甘油三酯合成的關(guān)鍵基因(GPAM、DGAT2)的mRNA表達(dá)量顯著下降，揭示INSIG1對山羊乳腺脂質(zhì)代謝具有重要作用。Wu等[32]檢測了水牛INSIG1基因在10個組織中的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，INSIG1在乳腺中表達(dá)量最高，其次是肝，認(rèn)為INSIG1在乳脂合成的調(diào)控中起到重要作用。南雪梅[35]通過熒光定量檢測了奶山羊乳腺組織不同泌乳時期INSIG1的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)在泌乳35天時，表達(dá)量達(dá)到峰值，揭示INSIG1基因在奶山羊泌乳過程中發(fā)揮重要作用。因此，進(jìn)一步研究INSIG1的遺傳變異，分析它們與牛、羊的泌乳性狀的關(guān)聯(lián)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。

INSIG1除了對泌乳性狀有影響外，還與家畜其他經(jīng)濟(jì)性狀有關(guān)。INSIG1是脂肪和膽固醇合成反饋調(diào)節(jié)的重要成分，對細(xì)胞中的脂質(zhì)自穩(wěn)態(tài)的維持有重要作用，它可以控制前脂肪細(xì)胞分化、成熟等過程，防止脂肪細(xì)胞分化過度或分化不良，從而對于脂肪沉積、肥胖的控制可能都有意義[36]。Liu等[37]通過PCR-RFLP和DNA測序的方法，檢測了秦川牛INSIG1基因的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)了4個多態(tài)性位點(diǎn)，又與體長、體高、臀寬，出欄體重和胴體重等性狀進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)在A4366G位點(diǎn)是GG基因型的牛個體臀更寬，胴體更重，T4534C位點(diǎn)是CC基因型的牛個體身體更長，臀更寬以及T5001C位點(diǎn)是CC基因型的牛個體身體更長。Sun等[38]通過DNA池、PCR-RFLP、PCR-SSCP和DNA測序的方法，檢測了643頭南陽牛，共發(fā)現(xiàn)了10個多態(tài)性位點(diǎn)，其中4個位于編碼區(qū)，同時將多態(tài)性位點(diǎn)與體重進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，但是沒有發(fā)現(xiàn)有顯著的相關(guān)性。

4 INSIG1研究的問題與展望

眾多研究結(jié)果表明，INSIG1基因在脂質(zhì)和糖代謝中發(fā)揮了重要的生理功能。它與動物的泌乳性狀以及其它經(jīng)濟(jì)性狀存在一定相關(guān)性，而且與肥胖、糖尿病等多種疾病有關(guān)，但當(dāng)前在INSIG1基因的研究和應(yīng)用中仍存在一些問題亟待進(jìn)一步解決。比如，INSIG1基因是否還有別的亞型；INSIG1與泌乳性狀的關(guān)聯(lián)性在水牛及其它?？莆锓N所做的研究不多；INSIG1影響動物經(jīng)濟(jì)性狀的研究較少，其分子機(jī)制也還不清楚。水牛奶營養(yǎng)全面，其營養(yǎng)價值遠(yuǎn)高于荷斯坦牛奶，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)認(rèn)為水牛是最具開發(fā)潛力和開發(fā)價值的家畜。由于該基因與泌乳性狀密切相關(guān)，因此我們可以針對奶水牛的泌乳性狀做關(guān)聯(lián)分析，同時可以利用生物信息學(xué)來預(yù)測水牛INSIG1基因的遺傳變異，為改良和培育具有優(yōu)良泌乳性能的品種提供參考。此外，有關(guān)INSIG1基因編碼區(qū)多態(tài)性的研究以及本實(shí)驗(yàn)室通過克隆INSIG1基因，發(fā)現(xiàn)其編碼區(qū)較為保守，因此，我們有必要對其非編碼區(qū)進(jìn)行相關(guān)研究。

[1] Diamond R H,Du K,Lee V M,et al.Novel delayed-early and highly insulin-induced growth response genes[J].The Journal of Biological Chemistry,1993,268(20):15185-15192.

[2] Yang T,Espenshade P J,Wright M E,etal.Crucial step in cholesterol homeostasis:sterols promote binding of SCAP to INSIG-1,a membrane protein that facilitates retention of SREBPs in ER[J].Cell,2002,110(4):489-500.

[3] Feramisco J D,Goldstein J L,Brown M S.Membrane topology of human Insig-1,a protein regulator of lipid synthesis[J].The Journal of Biological Chemistry,2004,279(9):8487-8496.

[4] Radhakrishnan A,Ikeda Y,Kwon H J,etal.Sterol-regulated transport of SREBPs from endoplasmic reticulum to Golgi:Oxysterols block transport by binding to Insig[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2007,104(16):6511-6518.

[5] Lee P C W,Debose-Boyd R A.Intramembrane glycine mediates multimerization of Insig-2,a requirement for sterol regulation in Chinese hamster ovary cells[J].Journal of Lipid Research,2009,51(1):192-201.

[6] Yabe D,Brown M S,Goldstein J L.Insig-2,a second endoplasmic reticulum protein that binds SCAP and blocks export of sterol regulatory element-binding proteins[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2002,99(20):12753-12758.

[7] Goldstein J L,Debose-Boyd R A,Brown M S.Protein sensors for membrane sterols[J].Cell,2006,124(1):35-46.

[8] Gong Y,Lee J N,Lee P C W,etal.Sterol-regulated ubiquitination and degradation of Insig-1 creates a convergent mechanism for feedback control of cholesterol synthesis and uptake[J].Cell Metabolism,2006,3(1):15-24.

[9] Lee J N,Ye J.Proteolytic activation of sterol regulatory element-binding protein induced by cellular stress through depletion of Insig-1[J].The Journal of Biological Chemistry,2004,279(43):45257-45265.

[10] Brown M S,Goldstein J L.A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes,cells,and blood[J].Proceedings of the National Academy Of Sciences,1999,96(20):11041-11048.

[11] Sever N,Yang T,Brown M S,etal.Accelerated degradation of HMG CoA reductase mediated by binding of Insig-1 to its sterol-sensing domain[J].Molecular Cell,2003,11(1):25-33.

[12] Dong X,Tang S.Insulin-induced gene:A new regulator in lipid metabolism[J].Peptides,2010,31(11):2145-2150.

[13] 王苗，羅軍，許會芬，等.山羊INSIG1基因超表達(dá)對乳腺上皮細(xì)胞中脂質(zhì)合成的影響[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報,2016,47(9):1806-1816.

[14] Gong Y,Lee J N,Brown M S,etal.Juxtamembranous aspartic acid in Insig-1 and Insig-2 is required for cholesterol homeostasis[J].Proceedings Of The National Academy Of Sciences,2006,103(16):6154-6159.

[15] Sun L P,Li L,Goldstein J L,etal.Insig required for sterol-mediated inhibition of Scap/SREBP binding to COPII proteins in vitro[J].The Journal of Biological Chemistry,2005,280(28):26483-26490.

[16] McphersonR,Gauthier A.Molecular regulation of SREBP function:the Insig-SCAP connection and isoform-specific modulation of lipid synthesis[J].Biochemistry and Cell Biology,2004,82(1):201-211.

[17] Espenshade P J,Hughes A L.Regulation of Sterol Synthesis in Eukaryotes[J].Annual Review of Genetics,2007,41(1):401-427.

[18] Lee J N,Gong Y,Zhang X,etal.Proteasomal degradation of ubiquitinated Insig proteins is determined by serine residues flanking ubiquitinated lysines[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2006,103(13):4958-4963.

[19] Lee J N,Song B,Debose-Boyd R A,etal.Sterol-regulated degradation of Insig-1 mediated by the membrane-bound ubiquitin ligase gp78[J].The Journal of Biological Chemistry,2006,281(51):39308-39315.

[20] Kast-Woelbern H R,Dana S L,Cesario R M,etal.Rosiglitazone induction of Insig-1 in white adipose tissue reveals a novel interplay of peroxisome proliferator-activated receptor ? and sterol regulatory element-binding protein in the regulation of adipogenesis[J].The Journal of Biological Chemistry,2004,279(23):23908-23915.

[21] Janowski B A.The hypocholesterolemic agent LY295427 up- regulates INSIG-1,identifying the INSIG-1 protein as a mediator of cholesterol homeostasis through SREBP[J].Proceedings of the National Academy Of Sciences,2002,99(20):12675-12680.

[22] Lee J N,Zhang X,Feramisco J D,etal.Unsaturated fatty acids inhibit proteasomal degradation of Insig-1 at a postubiquitination step[J].The Journal of Biological Chemistry,2008,283(48):33772-33783.

[23] Goldstein J L,Brown M S.Regulation of the Mevalonate Pathway[J].Nature,1990,343(6257):425-430.

[24] Sever N,Lee P C W,Song B L,etal.Isolation of mutant cells lacking Insig-1 through selection with SR-12813,an agent that stimulates degradation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase[J].The Journal ofBiological Chemistry,2004,279(41):43136-43147.

[25] Kuwabara P E,Labouesse M.The sterol-sensing domain:multiple families,a unique role?[J].Trends in Genetics,2002,18(4):193-201.

[26] Lee P C W,Nguyen A D,Debose-Boyd R A.Mutations within the membrane domain of HMG-CoA reductase confer resistance to sterol-accelerated degradation[J].Journal of Lipid Research,2007,48(2):318-327.

[27] Burg J S,Powell D W,Chai R,etal.Insig regulates HMG-CoA reductase by controlling enzyme phosphorylation in Fission Yeast[J].Cell Metabolism,2008,8(6):522-531.

[28] Vallett S M,Scanchez H B,Rosenfeld J M,etal.A direct role for sterol regulatory element binding protein in activation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase gene[J].The Journal of Biological Chemistry,1996,271(21):12247-12253.

[29] 謝紅艷，莫朝暉，陳科，等.不同濃度葡萄糖對3T3-L1細(xì)胞分化及insig-1和insig-2 mRNA表達(dá)的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2008,33(3):238-244.

[30] 王苗.奶山羊INSIG基因?qū)θ橄偕掀ぜ?xì)胞中脂代謝的影響研究[D].楊凌:西北農(nóng)林科技大學(xué),2016.

[31] Bionaz M,Loor J J.Gene networks driving bovine milk fat synthesis during the lactation cycle[J].BMC Genomics,2008,9(1):366.

[32] Wu C,Liu L,Huo J,etal.Isolation,sequence characterization,and tissue transcription profiles of two novel buffalo genes:INSIG1 and INSIG2[J].Tropical Animal Health and Production,2014,46(1):33-41.

[33] Krapivner S,Popov S,Chernogubova E,etal.Insulin-induced gene 2 involvement in human adipocyte metabolism and body weight regulation[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2008,93(5):1995-2001.

[34] Xu H F,Luo J,Zhao W S,etal.Overexpression of SREBP1 (sterol regulatory element binding protein 1) promotes de novo fatty acid synthesis and triacylglycerol accumulation in goat mammary epithelial cells[J].Journal of Dairy Science,2016,99(1):783-795.

[35] 南雪梅.奶山羊乳腺物質(zhì)代謝研究[D].哈爾濱:東北農(nóng)業(yè)大學(xué),2010.

[36] 王京京，陳斌.胰島素誘導(dǎo)基因及其在豬育種中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].豬業(yè)科學(xué),2014(4):92-94.

[37] Liu Y,Liu X L,He H,etal.Four SNPs of insulin-induced gene 1 associated with growth and carcass traits in Qinchuan cattle in China[J].Genetics and Molecular Research,2012,11(2):1209-1216.

[38] Sun J,Gao Y,Liu D,etal.Haplotype combination of the bovine INSIG1 gene sequence variants and association with growth traits in Nanyang cattle[J].Genome,2012,55(6):429-436.

Research Advances of Insulin iInduced Gene 1 (INSIG1) in Bovine Species

LUO Jian-chun1,2,QIU Li-hua1,FAN Xin-yang1,MIAO Yong-wang1*

(1.FacultyofAnimalScienceandTechnology,YunnanAgriculturalUniversity,Kunming,Yunnan650201;2.LivestockandPoultryBreedingStationofLanpingCountyinNujiang,Lanping,Yunnan671400)

INSIG1protein,encoded by insulin induced gene 1(INSIG1),which located in the membrane of endoplasmic reticulum,is an important factorparticipatedin the regulation of lipid metabolism.INSIG1 playroles in lipid metabolism through regulating sterolregulatory element binding proteins(SREBP) and 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase(HMGR).An increasing number of studies have uncovered the complexity of INSIG1 functions in vivo.In this paper,we reviewed the mechanism of the interaction among INSIG1,SREBPand HMGRin the regulation of lipid metabolism,the structure and expression regulation of INSIG1,and the effects of INSIG1 on the lactation and growth traits in bovine species.

INSIG1;sterol regulatory element binding proteins;3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase;expressionregulation;lactation traits;gene polymorphism

7-02-22

2017-03-12

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31460582；30660024)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(2014FA032;2007C0003Z)

羅建椿(1976-)，男，畜牧師，主要從事畜禽品種改良工作。

*通訊作者：苗永旺(1964-)，男，內(nèi)蒙古通遼人，教授，博士，主要從事動物遺傳學(xué)研究。

S813.7

A

1001-9111(2017)03-0031-05