王奎鵬，余海濱，楊景柯

(1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

47例伊馬替尼不良反應(yīng)分析

王奎鵬1，余海濱1，楊景柯2

(1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

目的 探討伊馬替尼所致不良反應(yīng)(ADR)的特點，為臨床合理用藥提供數(shù)據(jù)參考。方法 對我院2015年至2016年上報的47例伊馬替尼ADR報告按患者年齡、性別、給藥途徑、藥品種類、ADR臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 47例ADR中，≤20歲和51～60歲患者發(fā)生ADR最多(78.72%)；80.85%的ADR在用藥15 d內(nèi)發(fā)生;血液學ADR占68.09%、皮膚及其附件ADR占70.21%、消化系統(tǒng)ADR占87.23%。結(jié)論 伊馬替尼ADR多數(shù)表現(xiàn)輕微，采取適當?shù)奶幚砜商岣呋颊哂盟幰缽男裕矣盟庍^程中需加強對患者的隨訪觀察，防止嚴重ADR的發(fā)生。

伊馬替尼; 不良反應(yīng); 合理用藥

甲磺酸伊馬替尼是一種以表皮生長因子受體為靶點的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效阻止Bcr-abl、C-kit、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等蛋白與底物磷酸化，使細胞增殖受到抑制，誘導細胞凋亡，其在臨床治療慢性髓性白血病、胃腸道間質(zhì)腫瘤等方面取得良好的療效[1]。近年來，隨著伊馬替尼應(yīng)用的增加，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions ，ADR)報道亦日趨增多。本文收集研究了2015年至2016年我院應(yīng)用伊馬替尼所致的ADR，共計47例，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

本文統(tǒng)計2015年至2016年我院伊馬替尼發(fā)生的47例ADR報告，收集參考原始隨訪記錄，對其中涉及的患者基本情況、用藥情況、系統(tǒng)或器官的損害及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布 47例ADR中，男20例(42.55%)，女27例(57.45%)，男女之比為11.35;年齡11～79(46.13±2.35)歲。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

表1 47例發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布 n

2.2 原發(fā)腫瘤和用藥情況 47例ADR中，慢性粒細胞白血病33例(70.21%)，惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤14例(29.79%)。所有患者均為首次使用伊馬替尼，開始劑量為400 mg·d-1，飯后頓服。

2.3 ADR發(fā)生時間分布和轉(zhuǎn)歸 47例ADR中，發(fā)生ADR最快的為用藥3 d后，最慢的為用藥35 d后。ADR發(fā)生時間分布見表2。

表2 ADR發(fā)生時間分布

2.4 ADR類型和臨床表現(xiàn) 伊馬替尼的血液學不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細胞、血紅蛋白和血小板減少。非血液學不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要為:水腫和水鈉潴留; 消化系統(tǒng)異常; 肌痛和肌痙攣; 肝腎功能異常; 心臟功能異常等。本文隨訪的47例ADR中，以血液學、皮膚及其附件和消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主，多數(shù)較輕微，患者能耐受，無需停藥。具體ADR臨床表現(xiàn)分布見表3。

表3 ADR涉及的器官或系統(tǒng)以及臨床表現(xiàn)

注：若同時2個或2個以上系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)，則應(yīng)分別計算。

2.5 ADR的轉(zhuǎn)歸 所有患者的ADR均在用藥期間出現(xiàn)，23例較輕微者，繼續(xù)用藥過程中ADR逐漸減輕或消失；10例停藥后癥狀自行好轉(zhuǎn)或消失；8例停藥后經(jīng)過對癥治療，癥狀減輕或消失；4例死亡;2例記錄不詳。

3 討論

伊馬替尼通過取代人體細胞第9號染色體上的abl原癌基因與第22號染色體上的bcr基因相互易位形成的融合基因bcr-abl編碼的融合蛋白中腺苷三磷酸而阻止abl酪氨酸激酶的持續(xù)磷酸化，從而抑制具有t(9；22)(q34；q11)的染色體改變，阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信號傳導,進而導致細胞增殖的抑制和凋亡的恢復[2]。伊馬替尼的ADR普遍常見，但是多為輕至中度反應(yīng)，絕大多數(shù)患者能耐受，一般不需要調(diào)整劑量或停藥，即使需要停藥或干預(yù)治療，一般都能恢復。

本文47例ADR中，68.09%出現(xiàn)不同程度血液學不良反應(yīng)：白細胞、血紅蛋白和血小板減少等。通常在伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病中常見，疾病進展期發(fā)生率較慢性期發(fā)生率明顯增高，但在治療胃腸間質(zhì)肉瘤時卻較少出現(xiàn)[3]。血液學毒性可能與伊馬替尼靶向作用于bcr-abl基因，清除惡性造血克隆有關(guān)，發(fā)生時應(yīng)與疾病進展本身引起外周血細胞減少區(qū)別，多數(shù)程度較輕者可以自行恢復，少數(shù)程度嚴重者需減量或短期中斷治療，但恢復后使用劑量應(yīng)不低于300 mg·d-1，以防疾病快速進展[4]。

47例ADR中，皮膚及其附件ADR占70.21%，消化系統(tǒng)ADR占87.23%，水腫和水鈉潴留占48.94%，這些均非血液學不良反應(yīng)。伊馬替尼所致皮膚毒性的機制尚不清楚，可能的機制主要有抗原-抗體反應(yīng)、遲發(fā)型過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)等[5]。惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)一般都能耐受或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，無需停藥。患者進餐時服用藥物，并多飲水，可在一定程度上減少惡心、嘔吐的發(fā)生和程度。劑量依賴性的水腫和水鈉潴留在伊馬替尼治療的患者中很常見，表現(xiàn)為眼瞼浮腫、下肢水腫、體質(zhì)量增加。輕度的外周水腫可自行恢復，配合減少鹽的攝入和服用利尿劑都能減輕水腫。應(yīng)用伊馬替尼患者出現(xiàn)腹瀉、皮疹可能與抑制C-kit有關(guān)，而皮疹、水腫可能與抑制PDGF有關(guān)。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激特定細胞群分裂增殖的能力，也能夠刺激成纖維細胞的聚集[6]。

隨著伊馬替尼的廣泛應(yīng)用，其ADR發(fā)生的概率也在增加。加強用藥期間的ADR觀察，密切監(jiān)測患者各項生理指標變化，以便盡早發(fā)現(xiàn)問題并予相應(yīng)處理，確?；颊叩挠盟幇踩岣呋颊哂盟幰缽男?，實現(xiàn)治療最優(yōu)化?？傊?，用藥過程中，需要加強對患者的隨訪觀察，防止嚴重ADR的發(fā)生。

[1] 陳毅鵬,陳小霞.甲磺酸伊馬替尼片的不良反應(yīng)與合理用藥[J].海峽藥學，2014,26(12):271-273．

[2] FAUSEL C.Targeted chronic myeloid leukemia therapy: seeking a cure[J].Am J Health Syst Pharm,2007,64(24 Suppl 15):9-15.

[3] 謝周濤,李德秀.甲磺酸伊馬替尼不良反應(yīng)的文獻分析[J].醫(yī)藥導報,2011,30(7):963-964．

[4] 陳旭艷,馮亮華,肖萍萍,等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性髓系白血病慢性期療效及不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥,2011,4(6C):63-65．

[5] 胡榮毅,黃萌,周小勇,等.甲磺酸伊馬替尼致嚴重剝脫性皮炎1例[J].藥物流行病學雜志,2015,24(5):315-316．

[6] GRIMISONP,GOLDSTEIND,SCHNEEWEISSJ,et al.Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinibmesylate with successfulrechallenge and potential causative mechanisms[J].Inter Med J,2005,35(2):136-137.

Analysis of 47 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Imatinib

WANG Kuipeng1,YU Haibin1,YANG Jingke2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofTCM,Zhengzhou450000,China； 2.HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the characteristics and regularity of the adverse drug reactions (ADR) induced by imatinib to provide reference for clinical rational drug use．Methods The 47 cases with ADRs induced by imatinib in our hospital during 2015～2016 were analyzed statistically in terms of patients’ age distribution,sex,route of administration,drug varieties and the specific clinical manifestations.Results Of the 47 cases，patients aged not exceeding 20 and 51-60 took up the most (78.72%),80.85% of ADRs occurred within 15 days.ADR of hematology accounted for 68.09%,lesion of skin and its appendants took up 70.21%,ADR of digestive system accounted for 87.23%．Conclusion Most of ADRs induced by imatinib are slight,patients compliance can be improved by proper treatment．It is necessary to enhance following-up observations to patients in order to prevent some serious ADRs．

imatinib; adverse drug reactions; rational drug use

國家自然科學基金資助項目(編號：81473650)

王奎鵬(1977-)，男，碩士，主管藥師，主要從事臨床藥理研究工作。E-mail：wangkuipengzz@163.com

楊景柯(1981-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事血液科基礎(chǔ)與臨床工作。E-mail：yangjingke@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.012

R979.1；R730.6

A

1673-5412(2017)03-0222-03

2017-02-01)