徐鯤杰　洪曉明

[摘要] 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為罕見，近年的發(fā)病率有升高趨勢，本文報(bào)道1例以“反復(fù)排便困難”為主要臨床癥狀的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，經(jīng)過腹腔鏡直腸腫瘤根治性手術(shù)治療，術(shù)后CapeOX方案8周期化療，隨訪13個月未見復(fù)發(fā)。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為正確認(rèn)識該疾病臨床病理特征可以避免漏診及誤診，應(yīng)根據(jù)不同分類、分級制定合適的治療方案，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤深度是影響該病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 直腸腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；手術(shù)治療；預(yù)后

[中圖分類號] R735.37 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）16-0128-03

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）以往被稱為“類癌”或“APUD 瘤”，是一類起源于干細(xì)胞的腫瘤，能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素，較為罕見，是一種具有惡性潛能的腫瘤，可以發(fā)生在人體任何部位，最常見的是發(fā)生在胃腸胰的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的65%～75%[1]，而消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見發(fā)生部位是直腸，約占33%[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為功能性和無功能性。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分泌激素，并產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，在過去數(shù)十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率有顯著升高，這可能和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識逐步提高有關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合我院收治的1例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點(diǎn)、病理特征、治療經(jīng)過及預(yù)后進(jìn)行分析總結(jié)，以提高對該病的認(rèn)識，為早期診斷和治療提供參考。

1 臨床資料

患者，男，48 歲，農(nóng)民。因“反復(fù)排便困難6個月，大便帶血1周”于我院門診就診，既往史無特殊。肛門指檢捫及距肛門6 cm直腸前壁一直徑2.0 cm類圓形質(zhì)硬腫物，表面光滑，基地固定，活動度差，退出指套無染血，收住入院。入院后查腫瘤標(biāo)志物未見異常。腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)：直腸距肛門6 cm 可見一黏膜下隆起，大小約2.5 cm×3.0 cm，表面黏膜有糜爛，超聲內(nèi)鏡示：直腸腫物源于黏膜下層，侵及肌層，橫斷面大小1.45 cm×0.97 cm。全腹部增強(qiáng)CT：直腸占位考慮，并其右側(cè)淋巴結(jié)腫大。盆腔磁共振增強(qiáng)示：直腸占位，惡性可能性大，鄰近淋巴結(jié)腫大；前列腺囊腫。腹部超聲：肝膽脾胰雙腎未見異常。腸鏡病理：（直腸）（距肛門6 cm）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，細(xì)胞中度異形（注：送檢組織少，待腫瘤完整切除后進(jìn)行分級評估）。免疫組化：腫瘤細(xì)胞CDX-2（-），CK（pan）（-）， CgA（-），Syn（+++），CD56（+++），Ki-67 3%（++），CK20（-），CK7（-），CK5/6（-）。排除禁忌后，全麻下行腹腔鏡直腸腫瘤根治術(shù)，右下腹預(yù)防性回腸造口。術(shù)后病理示：（直腸）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm），癌組織浸潤至外膜層，局部見脈管內(nèi)癌栓，自檢上、下切緣均陰性，送檢（下切緣）陰性，自檢腸周淋巴結(jié)6/13枚見癌轉(zhuǎn)移，另查見癌結(jié)節(jié)3枚。免疫組化：腫瘤細(xì)胞CK（pan）（-），Syn（+++），CD56（+++），CDX-2（-），CK20（-），CK5/6（-）。PTNM分期：T4aN2M0。術(shù)后給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療，截至撰稿隨訪13個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2 討論

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET），大多表現(xiàn)為直腸息肉，總轉(zhuǎn)移率約為2.3%，直徑<1 cm者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為1%～4%，直徑>2 cm伴淋巴血管受侵犯的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大多數(shù)為非功能性的，沒有與激素分泌相關(guān)的類癌綜合征癥狀。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病較隱匿，早期常缺乏特異性的癥狀，近年來隨著電子腸鏡檢查的普及和臨床醫(yī)生診斷意識的提高，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷檢出率正逐漸增加。

2.1 分類與分級

根據(jù)《（2013年）中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)共識》，將所有起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤統(tǒng)稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”（NENs）；根據(jù)分化程度，高分化的為“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），低分化的為“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）。分級根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖活性指標(biāo)核分裂像和Ki-67指數(shù)，見表1。當(dāng)核分裂像和Ki-67指數(shù)分級不一致時(shí)，取級別高的結(jié)果[4，5]。

2.2 診斷

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多數(shù)是在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，在早期一般無明顯臨床癥狀。有報(bào)道顯示將近一半的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者在確診前未發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀，另外一部分有癥狀的患者中，臨床上常表現(xiàn)為肛門墜脹或疼痛、便血及便秘等，出現(xiàn)類癌綜合征的患者極為少見，這有可能和直腸類癌極少分泌5-羥色胺等激素有關(guān)[6]。影像學(xué)檢查診斷直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)無特異性，但可以在腫瘤的定位及是否有轉(zhuǎn)移方面提供重要信息[7]。目前直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要確診手段是電子腸鏡活檢病理或切除后病理。本例患者為反復(fù)排便困難、每次大便時(shí)間常超過15 min，后期出現(xiàn)大便表面鮮紅色血跡，門診肛門指檢捫及腫物，后經(jīng)腸鏡及病理診斷。

本例患者腫瘤在腸鏡下表現(xiàn)較為典型，為黏膜下的半球狀隆起，表面尚光滑，紅黃相間，伴點(diǎn)狀糜爛，不能推動，質(zhì)地較硬，并做到深挖活檢。也有文獻(xiàn)[8]顯示約60%～90%的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常直徑小于1 cm，對于這種體積較小的腫瘤，且多數(shù)位于黏膜下層，常?；顒佣容^好，活檢時(shí)易漏診，應(yīng)盡量深挖取材。

超聲內(nèi)鏡能夠準(zhǔn)確檢查出腫瘤的大小及浸潤深度，其鏡下腫塊常表現(xiàn)為黏膜層或黏膜下層的低回聲或等回聲，邊界清楚[9]。本例患者在腸鏡檢查后即行超聲內(nèi)鏡，可見腫瘤來源于黏膜下層并侵及肌層，為后續(xù)手術(shù)治療方案的制定起到了良好的指導(dǎo)作用。亦有文獻(xiàn)表示，如果術(shù)前進(jìn)行超聲內(nèi)鏡分期，可有效提高內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)腫瘤切緣安全性[10]。所以超聲內(nèi)鏡應(yīng)做為治療前常規(guī)檢查項(xiàng)目。

確診神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤必不可少的項(xiàng)目是組織學(xué)和免疫組化檢查，在2013年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識會議上[11]，專家組成員也對此進(jìn)行充分肯定，并推薦突觸素和嗜鉻粒素A（CgA）作為“必需的”檢測項(xiàng)目。通常高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）中的瘤細(xì)胞胞質(zhì)彌漫性強(qiáng)表達(dá)突觸素和CgA，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEC）弱表達(dá)突觸素和CgA。

2.3 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療與預(yù)后

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前可選擇的治療方式包括生物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療以及化療。如何選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小，浸潤范圍以及有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行確定[12]。2016年ENETS指南更新[13]認(rèn)為內(nèi)鏡治療僅適用于腫瘤直徑<1 cm且沒有侵犯固有肌層時(shí)，可選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和橡皮圈套扎輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR band-assisted ligation），后者的標(biāo)本切緣安全性更高[14，15]。

可以治愈直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最有效治療方法是手術(shù)切除[16，17]，因?yàn)榭傓D(zhuǎn)移率不高，所以當(dāng)腫瘤直徑<1 cm侵犯未穿透肌層以及直徑≤2 cm未侵犯固有肌層時(shí)，可行局部完整切除術(shù)。而對于直徑>2 cm、腫瘤浸潤穿透固有肌層、分級達(dá)到G3或者有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，治療方法應(yīng)遵循直腸腺癌治療原則，可考慮全直腸系膜切除的直腸前切除術(shù)或腹會陰聯(lián)合切除術(shù)。對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、或者腫瘤體積特別大，或者浸潤層面過深，應(yīng)選擇其他術(shù)式如Miles等。對于非局限期腫瘤，甚至有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科綜合治療，包括生物治療、手術(shù)、介入治療以及化療等。國內(nèi)現(xiàn)有研究[18]顯示，合并肝臟轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療棘手，肝轉(zhuǎn)移往往是這類患者的主要死因，對此還需要進(jìn)一步研究找到有效的治療方法。

截止目前，尚未發(fā)現(xiàn)有專門針對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的大型Ⅲ期多中心化療藥物對照研究[12]，所以臨床上多參照針對腺癌的方案化療，本例患者術(shù)后及給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療，隨訪13個月未見復(fù)發(fā)征象。

生物治療主要使用的是生長抑素類似物的藥物[12]，奧曲肽長效制劑目前已廣泛應(yīng)用于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤激素綜合征的控制，但對于其抗直腸NENs增殖作用，效果尚不明確。由于本例為無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無激素綜合征的表現(xiàn)，故未使用奧曲肽長效制劑進(jìn)行輔助治療。近些年，靶向治療取得一定進(jìn)展，有資料顯示[19，20]，舒尼替尼或依維莫司能夠提高胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），尚無針對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的靶向治療研究結(jié)果。本例患者已隨訪13個月，期間每4個月復(fù)查1次，包括生化指標(biāo)（血漿CgA）、常規(guī)影像學(xué)檢查（全腹CT平掃+增強(qiáng)）以及腸鏡檢查，未見復(fù)發(fā)征象，擬以后每年復(fù)查1 次。

目前研究[18]提示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后與分級、分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞浸潤深度、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、年齡、術(shù)后切緣情況及手術(shù)方式有關(guān)，其中影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤深度。

綜上所述，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌少見，臨床表現(xiàn)及影響學(xué)表現(xiàn)無特異性，電子腸鏡及超聲內(nèi)鏡檢查陽性率高，結(jié)合病灶病理特點(diǎn)可對此病做出明確診斷，在臨床工作中應(yīng)提高對本病的認(rèn)識，早期及時(shí)行腸鏡檢查，必要時(shí)手術(shù)取活組織送檢明確病理類型，從而提高診斷率，避免臨床誤診，早期手術(shù)治療可獲得較好預(yù)后，改善患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-04-02）