黃靈

【關(guān)鍵詞】 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；發(fā)病機(jī)制；治療；研究進(jìn)展

中圖分類號：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.030

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）屬于危重病，臨床首選治療藥物為苯二氮卓類，主要用于早期階段，其次采取靜脈注射丙戊酸鈉、磷苯妥英以及苯巴比妥，主要用于形成階段。使用上述藥物進(jìn)行治療之后，癲癇依然繼續(xù)發(fā)作，具有較高難治性，這時就需麻醉藥物維持，此狀態(tài)稱之為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）。進(jìn)行24小時全身麻醉后仍存在癲癇持續(xù)狀態(tài)或不斷復(fù)發(fā)，就是超級RSE。持續(xù)癇性發(fā)作既能影響細(xì)胞正常代謝，使患者產(chǎn)生供能障礙，最終損傷腦神經(jīng)元，同時還可因為循環(huán)衰竭、繼發(fā)感染以及內(nèi)環(huán)境失衡等誘發(fā)死亡。筆者分析了RSE的新近相關(guān)研究，現(xiàn)作如下綜述。

1 RSE概況

1.1 RSE發(fā)病率、病因與臨床預(yù)后

多項回顧性研究表明，RSE占所有SE患者31.0%～43.0%，可是于華等人[1]對SE患者予以一線治療藥物或者抗痙攣藥物后，僅有23.0% 左右發(fā)展成RSE。該結(jié)果可能與所選研究對象存在較大差異性相關(guān)。病因是影響預(yù)后的關(guān)鍵獨立因素，包括急性和慢性兩種，急性病因一般是因為終止抗癲癇藥物使用引起，預(yù)后情況比較好，對于慢性病因，比如快速進(jìn)展相應(yīng)原發(fā)性腦腫瘤、腦炎以及大卒中等具有較差預(yù)后。除此之外，患者年齡、具體臨床表現(xiàn)等也會影響到RSE預(yù)后，患者短期死亡率處于16.0%～39.0%范圍內(nèi)，總死亡率為非RSE 的3倍多，其中39.1%為嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者，13.0%為輕度神經(jīng)功能障礙者。

1.2 RSE具體發(fā)病機(jī)制

以往與SE以及RSE病理機(jī)制相關(guān)研究主要源于動物實驗，并且推測RSE具體發(fā)病機(jī)制可能和下列因素存在聯(lián)系：①GABAa受體明顯減少。建立動物模型發(fā)現(xiàn)長時間SE能促進(jìn)GABAa型受體快速內(nèi)化，使得神經(jīng)元表面所存GABAa受體大量減少，最終對苯二氮卓類以及巴比妥類藥物形成耐藥性[2]。②機(jī)體N-甲基D天冬氨酸（NMDA）類相關(guān)興奮性受體所具活性提升。最近有研究表明，反復(fù)癲癇發(fā)作能夠讓NMDA受體由原來神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)到細(xì)胞表面，同時提高活性，推測這有可能是SE變成RSE的一個關(guān)鍵影響因素[3]。③發(fā)生炎癥反應(yīng)以及免疫反應(yīng)。通常邊緣系統(tǒng)腦炎或者抗NMDA受體腦炎會并發(fā)RSE，該類患者體內(nèi)均存在針對神經(jīng)元相關(guān)抗體，同時采取免疫抑制療法一般能夠中止該類患者RSE，表明炎癥免疫異常極有可能和RSE存在聯(lián)系。④神經(jīng)肽表達(dá)障礙。SE時海馬神經(jīng)肽Y、強(qiáng)啡膚、生長抑素或者甘丙肽等將會耗減，對于興奮性神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽B、速激肽以及P物質(zhì)等表達(dá)將會增加，該類改變可能支撐SE的維持。

1.3 RSE早期治療依據(jù)

相關(guān)研究顯示[4～5]，在SE發(fā)作持續(xù)時間越來越長的條件下，所獲得的臨床療效也就越差。對RSE患者采用第1種抗癲癇藥可獲得55.0%治療有效率，予以第2以及第3種藥物所獲得的治療有效率低于10.0%。經(jīng)過對邊緣系統(tǒng)進(jìn)行反復(fù)電刺激誘發(fā)SE大鼠研究顯示[6]，在癲癇發(fā)作初期采用苯二氮卓類或者苯妥英鈉可以獲得顯著療效，可是隨著時間不斷推移，SE將會對該類藥物產(chǎn)生抵抗作用，而對NMDA受體拮抗劑越來越有效。SE對各種藥物敏感性轉(zhuǎn)化結(jié)果說明，整個SE進(jìn)展階段會失去自我控制。也有體外動物實驗表明[7]，γ-氨基丁酸受體可以內(nèi)化達(dá)到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，對于有效抗癲癇藥而言，其藥理干預(yù)窗口期非常短，主要為苯二氮類卓藥物。

2 RSE的臨床治療

2.1 一旦確診需要及時控制發(fā)作

控制目標(biāo)主要包含有臨床發(fā)作以及臨床上腦電圖。臨床研究與動物實驗證實，如果發(fā)作時間延長，那么發(fā)作控制難度將提升[8]。癲癇發(fā)作一旦持續(xù)達(dá)到20 分鐘，大腦皮質(zhì)氧分壓就會降低，傷害腦細(xì)胞；如果持續(xù)狀態(tài)在一小時以上，大腦皮質(zhì)中間層、海馬、丘腦或者杏仁核將出現(xiàn)永久性細(xì)胞損害現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，全面驚厥性SE患者于發(fā)作最初半小時內(nèi)80%左右處理有效，可若發(fā)作持續(xù)2小時及以上，40%以上患者對治療沒有反應(yīng)[9]。有意識障礙并發(fā)癥非驚厥性SE以及部分輕微SE患者由于發(fā)作時間較長，采取一線抗癲癇藥物治療有效率低于15%；對于全面驚厥性SE患者，因為癥狀典型，并且診治及時，55%左右可得以有效控制[10]。另外，也有研究顯示，對一線抗癲癇藥物耐藥的病人二線或者三線抗癲癇藥物治療有效率不到10%。RSE病人，尤其是全面性驚厥發(fā)作病人，時間延長的同時系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)率隨之增加，主要包括肺水腫、腦水腫、橫紋肌溶解癥以及心律失常等，上述并發(fā)癥可能導(dǎo)致新繼發(fā)性癲癇產(chǎn)生。

2.2 藥物治療

2.2.1 全身麻醉藥物

若患者進(jìn)入RSE，說明采取常規(guī)抗癲癇藥物不能獲得較好療效，大部分患者必須立即予以靜脈麻醉誘導(dǎo)昏迷，從而及時控制發(fā)作?，F(xiàn)階段，臨床常用麻醉藥主要包括硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖，這三種麻醉藥物都能對NMDA受體產(chǎn)生作用，促進(jìn)GABA受體結(jié)合降低神經(jīng)元興奮性而發(fā)揮藥效。丙泊酚以及咪達(dá)唑侖具有起效迅速、半衰期短等優(yōu)點，并且耐受性較好，其中丙泊酚過量將誘發(fā)丙泊酚輸注綜合征，應(yīng)對血液代謝物進(jìn)行密切監(jiān)測，同時慎用于患兒。長時間予以咪達(dá)唑侖，能夠延長半衰期，而不會嚴(yán)重抑制腦或者心肺功能，其中聯(lián)合使用解毒劑氟馬西尼以及丙泊酚最為常見。盡管硫噴妥鈉可獲得良好短期療效，但存在嚴(yán)重心肺抑制與不斷積累藥物傾向，一般給另外兩種麻醉沒有療效的病人使用。對硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖臨床治療RSE進(jìn)行綜合對比之后發(fā)現(xiàn)，患者癲癇發(fā)作控制療效、臨床病死率、機(jī)體遺留功能缺失均與各個麻醉藥物使用組相近，但存在并發(fā)癥差異，若采取硫噴妥鈉進(jìn)行治療，必須機(jī)械輔助呼吸時間相對于其他藥物治療方式更長，并且容易出現(xiàn)低血壓[11]?，F(xiàn)今國內(nèi)外還未明確麻醉藥物選擇規(guī)范指南，臨床實踐中主要結(jié)合藥理作用機(jī)制以及不良反應(yīng)，考慮患者實際情況進(jìn)行合理選擇[12]。

2.2.2 其他藥物

氯胺酮具備NMDA受體拮抗作用，擁有較好的血流動力學(xué)。經(jīng)過動物實驗發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)笃赗SE產(chǎn)生顯著療效，可是治療RSE臨床效果報道不統(tǒng)一，有待進(jìn)一步研究[13]。當(dāng)前新型抗癲癇藥物主要有：拉科酰胺、托吡酯、左乙拉西坦以及普瑞巴林等，具體作用機(jī)制存在差異，采取靜脈或者口服（鼻飼）給藥，用于輔助治療能夠較好地控制RSE的發(fā)展。最近幾年也有報道指出，生酮飲食治療能夠成功治療兒童RSE。在RSE病例免疫因素以及炎癥因素日益被發(fā)現(xiàn)的條件下，臨床上開始對RSE予以免疫抑制療法，同時也有報道顯示，大劑量予以甲潑尼龍或者靜脈注射丙種球蛋白可有效治療RSE。

2.3 手術(shù)治療

2.3.1 手術(shù)治療機(jī)制與重要性

采取手術(shù)方案治療RSE主要是利用手術(shù)切除存在的致病灶或徹底切斷致病灶和附近皮質(zhì)的聯(lián)系，獲得中止RSE或緩解RSE發(fā)作程度的療效。術(shù)前一般利用CT診斷、MRI診斷等多類影像學(xué)檢查方式及腦電圖檢測結(jié)果明確致病灶所處位置，并在手術(shù)過程中通過皮層腦電檢測方法進(jìn)一步定位患者致癇灶?，F(xiàn)階段，外科手術(shù)還未普遍應(yīng)用于RSEI治療中，相關(guān)文獻(xiàn)[14～15]也只限于病例報道或者小樣本回顧性研究，未對手術(shù)急診應(yīng)用達(dá)成共識。然而，在其他有效治療方法比較少的情況下，如果RSE患者影像學(xué)診斷結(jié)果以及電生理學(xué)診斷明確顯示出了局部病灶位置，則早期予以手術(shù)治療可能屬于一種有效救命方法，需要早期實施手術(shù)搶救措施，從而改善預(yù)后。

2.3.2 手術(shù)方法的選擇

現(xiàn)階段，行手術(shù)治療RSE病人一般病情重，并且大部分經(jīng)影像學(xué)或者電生理學(xué)能夠明確存在致癇灶，并且致痛灶多具有局限性。臨床上部分性癲癇相對常見，患者合并或不合并意識障礙。一般行腦葉切除術(shù)或者是局灶切除術(shù)治療這種病例。弱病灶所處位置在功能區(qū)或者相對廣泛，則無法完全切除，需要行胼胝體切除以及軟膜下橫切術(shù)。除此之外，對RSE伴隨Rasmusseu腦炎患兒實施半球切除術(shù)，一般可獲得較好預(yù)后。

2.3.3 手術(shù)時機(jī)

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界還未統(tǒng)一認(rèn)定RSE患者具體手術(shù)治療時機(jī)。有研究報道表示[16]，手術(shù)時間最好是8天到2個月。此外，也有學(xué)者建議，一旦RSE超過 2周，應(yīng)該考慮實施手術(shù)療法，可是由于RSE危害重，同時發(fā)作時間越長，各種不良并發(fā)癥出現(xiàn)概率會升高，影響預(yù)后[17]。如果患者存在確切病灶，需及時行手術(shù)治療，若未明確患者病灶定位，應(yīng)該對利弊進(jìn)行全面考慮后合理選擇是否實施手術(shù)治療。

2.4 神經(jīng)調(diào)控治療

對難治性癲癇進(jìn)行臨床治療時所采取的迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）屬于比較成熟并且有效的神經(jīng)調(diào)控手段，其主要利用迷走神經(jīng)傳入纖維產(chǎn)生抗癲癇作用?？墒乾F(xiàn)階段還沒有足夠依據(jù)證實VNS治療RSE可獲得確切療效。文獻(xiàn)報道顯示[18]，對10例RSE病例急診實施VNS療法并開機(jī)刺激，全部病例RSE均中止，進(jìn)行1～5年隨訪發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作徹底消失的有4例，癲癇發(fā)作降低50%的有5例，失訪者有1例。說明VNS對于RSE臨床治療存在潛在應(yīng)用價值，可是仍有待進(jìn)一步實驗研究證實。由于VNS手術(shù)具有微創(chuàng)性，同時電極能夠取出，故如果對RSE患者采取多種治療措施依然無效，則可考慮試行VNS術(shù)，獲得中止或緩解發(fā)作程度的療效，改善預(yù)后情況[19]。其他神經(jīng)調(diào)控手段，比如電休克、腦深部刺激以及經(jīng)顱磁刺激等亦出現(xiàn)有效中止RSE報道，盡管病例數(shù)不多，可是在RSE機(jī)制逐漸得以闡明與各種神經(jīng)調(diào)控方法研究逐步深入的條件下，該類神經(jīng)調(diào)控治療方法有可能對RSE治療產(chǎn)生重要作用。

2.5 亞低溫治療

亞低溫治療是一個廣泛運(yùn)用于臨床的醫(yī)學(xué)方法，如心臟驟停、新生兒缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)等[20]。亞低溫的作用包括： 亞低溫對腦血流有調(diào)節(jié)作用，降低腦氧代謝率和改善細(xì)胞能量代謝，減少興奮性氨基酸的釋放、氧自由基的生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，增加神經(jīng)元泛素的合成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的恢復(fù)，減少腦梗死的面積，減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓等。這些機(jī)制能影響并抑制RSE的發(fā)作。有研究報道發(fā)現(xiàn)[21]，40個RSE的病人接受亞低溫治療，采用常用的目標(biāo)溫度在33℃，持續(xù)平均48小時。結(jié)果顯示62.5%發(fā)作停止、15%發(fā)作減少、22.5%治療失敗，兩個正在進(jìn)行的臨床試驗中被確認(rèn)有效，說明亞低溫治療能控制RSE的發(fā)作，而使用亞低溫治療RSE是一個非常有前景的研究。

3 預(yù)后

RSE病死率高達(dá)30%～50%，常見死亡原因是不良并發(fā)癥引發(fā)心臟驟停。有60%左右患者幸存，并且隨時間推移，機(jī)體功能將會趨向穩(wěn)定或各種功能狀態(tài)慢慢得到改善。多項研究結(jié)果表明，年齡、APACHE-2評分、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及癲癇病史并不能獲得可靠結(jié)局預(yù)測結(jié)果，并且對患者予以麻醉藥物不會嚴(yán)重影響結(jié)局[22～23]。有學(xué)者對RSE進(jìn)行隊列研究發(fā)現(xiàn)，心肺并發(fā)癥以及麻醉昏迷時間增加和預(yù)后不良存在緊密聯(lián)系[24]。

4 結(jié)語

SE能夠轉(zhuǎn)變?yōu)镽SE，大部分患者必須麻醉才能控制癲癇發(fā)作。臨床治療過程中，需積極查找RSE隱藏病因，同時采取合理治療措施，否則SE就有可能發(fā)展為難治性。RSE患者極易產(chǎn)生各種并發(fā)癥，促使病情惡化。盡管RSE病程不一，一般為數(shù)周或者是數(shù)月，如果持續(xù)狀態(tài)得以中止，那么隨時間推移就能恢復(fù)機(jī)體功能狀態(tài)，故應(yīng)長期堅持治療。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 于 華，邵 翙，尹紹雅，等.海馬杏仁核切除術(shù)后并發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)1例的護(hù)理[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（10）：1591.

[2] 龐國芬.影響難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)預(yù)后的相關(guān)因素[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2015，42（3）：280-282.

[3] 周 超，但 煒，王 剛，等.難治性癲癇患者全面性抽搐發(fā)作后全面腦電抑制相關(guān)的臨床因素研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2016，38（14）：1669-1673.

[4] 尹小花，解文菁，尹洪濤，等.蛋白質(zhì)組學(xué)在顳葉癲癇海馬組織中的研究進(jìn)展[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29（10）：948-950.

[5] 楊玉湘，楊 堯.小劑量咪噠唑侖持續(xù)靜滴治療小兒難治性癲癇或驚厥性持續(xù)狀態(tài)2例報道[J].醫(yī)學(xué)信息（下旬刊），2011，24（1）：143-143.

[6] 謝植遠(yuǎn)，潘潤德.丙泊酚治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)30例[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，29（6）：952-953.

[7] 王立威，譚 東，高 明，等.癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)原損傷與耐藥基因產(chǎn)物P-gp關(guān)聯(lián)性研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2011，15（8）：1257-1258.

[8] 張元杰，徐紀(jì)文，田 鑫，等.迷走神經(jīng)刺激對藥物難治性癲癇大鼠腦內(nèi)多藥耐藥蛋白過表達(dá)的抑制作用[J].中華神經(jīng)外科雜志，2013，29（1）：30-34.

[9] 李振光，宋祖麗，王凈凈，等.愈癇靈方對難治性癲癇大鼠多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1、P-gp、LAP、MCP-1表達(dá)的作用[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，36（10）：31-34.

[10] 吳艷紅.針對性護(hù)理輔助藥物治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（25）：121-122.

[11] 王建輝，黃盤冰.癲癇持續(xù)狀態(tài)45例病因及預(yù)后分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（30）：3856.

[12] Fung EL，F(xiàn)ung BB，Subcommittee on the Consensus Statement of the Hong Kong Epilepsy Society.Review and update of the Hong Kong Epilepsy Guideline on status epilepticus[J].Hong Kong Med J，2017，23（1）：67-73.

[13] 時新艷.全面驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者初始治療失敗的相關(guān)因素分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（14）：77-78.

[14] 劉昌勝，張建華，趙 娜，等.硫噴妥鈉和咪達(dá)唑侖治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效比較[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，（17）：122-123，126.

[15] 劉松巖，王立威，譚 東，等.依達(dá)拉奉對癲癇大鼠海馬中MDR1產(chǎn)物P-gp表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（4）：616-618.

[16] 賴朝暉.咪達(dá)唑侖、丙戊酸鈉注射液序貫治療成人難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效及安全性研究[J].醫(yī)學(xué)信息，2016，29（24）：137-138.

[17] 秦珮珮，閔 蘇，張 帆，等.氯胺酮治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的研究進(jìn)展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2016，37（4）：344-348.

[18] 佟 蕾， 楊 林. 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的研究現(xiàn)狀[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘：連續(xù)型電子期刊， 2016， 16（65）：35-35.

[19] 衛(wèi) 梅.藥物治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效及安全性評價[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（15）：3137-3138，3140.

[20] Kamps MJ，Horn J，Oddo M，et al.Prognostication of neurologic outcome in cardiac arrest patients after mild therapeutic hypothermia：a meta-analysis of the current literature[J].Intensive Care Med，2013，39（10）：1671-1782.

[21] Zeiler FA，Zeiler KJ，Teitelbaum J，et al.Therapeutic Hypothermia for Refractory Status Epilepticus.[J].Canadian Journal of Neurological Sciences，2015，42（4）：221.

[22] 丁中喜.癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物治療的研究進(jìn)展[J].養(yǎng)生保健指南，2016，13（21）：258-258.

[23] 程 香.難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床治療效果的研究[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘：連續(xù)型電子期刊，2016，16（72）：118.

[24] 呂夢娜.難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)研究進(jìn)展[J].中華實用診斷與治療雜志，2015，29（3）：212-214.

（收稿日期：2016-12-30 修回日期：2017-01-19）

（編輯：梁明佩）