【關(guān)鍵詞】 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)；胰島素抵抗；miRNA；miR-93

中圖分類號：R587 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.028

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)胰島素抵抗（surgical stress response of insulin resistance，SRIR）是機體內(nèi)外環(huán)境劇變的刺激后產(chǎn)生的不良反應(yīng)現(xiàn)象[1]。胰島素抵抗（IR）嚴(yán)重影響機體代謝，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對病人術(shù)后恢復(fù)不利。miRNA和lncRNA具有組織特異性表達模式，并在發(fā)育和炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、癌癥中起到異常調(diào)節(jié)作用[2]，而miR-93通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素的水平影響胰島素的正常代謝產(chǎn)生的臨床癥狀，其機制還不得而知[3]。這方面越來越受到臨床工作者的關(guān)注，現(xiàn)綜述如下。

1 手術(shù)應(yīng)激胰島素抵抗與血壓、糖脂變化

手術(shù)創(chuàng)傷2小時后即可發(fā)生IR，其程度與手術(shù)創(chuàng)傷大小有關(guān)，可持續(xù)2周左右[4]。不同手術(shù)創(chuàng)傷程度引起機體不同程度的代謝紊亂。尤其是代謝過程中各種酶活性及中間產(chǎn)物的變化，對IR發(fā)生發(fā)展起著非常重要作用。很多學(xué)者認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷通過降低糖原合成酶的活性使胰島素刺激的整個機體糖代謝功能下降，由于糖異生產(chǎn)生的內(nèi)生糖增多，使糖氧化受到了抑制。筆者等人[5]通過對36例甲狀腺切除術(shù)后感染患者（A組）圍手術(shù)期空腹血糖（FBS）水平進行檢測，并與同期治療的甲狀腺術(shù)后無感染患者（B組）48例比較，結(jié)果 A組的FBS均值為（14.93±3.71）mmol/L，B組為（8.62±2.33）mmol/L，A組的FBS均值較B組高；A組FBS>14 mmol/L為20例，多于B組的6例，認(rèn)為術(shù)后血糖增高是甲狀腺切除術(shù)后感染的重要因素之一。潘興壽等[6]通過觀察術(shù)前和術(shù)后第4天12例合并原發(fā)性高血壓的甲狀腺腺瘤（PH+TA）患者空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）和脂聯(lián)素（APN）水平，并與12例單純TA患者比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PH+TA組FBG、FINS和穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)（HOMA-IR）水平顯著高于TA組，APN水平顯著低于TA組；手術(shù)后兩組FBG、FINS和HOMA-IR水平均有升高，PH+TA組顯著高于TA組，兩組APN水平比較無明顯差異。研究認(rèn)為血壓對APN、FBG、FINS和HOMA-IR水平變化有作用；手術(shù)應(yīng)激對FBG、FINS和HOMA-IR水平變化也有作用；血壓和手術(shù)應(yīng)激對FBG、FINS和HOMA-IR水平變化有交互作用，對APN水平變化均無作用。另外我們還選擇纖維囊性乳腺病（FM）患者24例，根據(jù)是否合并PH分為單純FM組12例、FM合并PH組12例，分別于手術(shù)前、手術(shù)后第4天觀察兩組患者FPG、FIN和APN水平，計算HOMA-IR，并對各指標(biāo)與血壓、手術(shù)應(yīng)激進行交互分析后認(rèn)為血壓和手術(shù)應(yīng)激與FM患者IR均有交互作用，與APN無交互作用[7]。以上兩個研究均認(rèn)為手術(shù)應(yīng)激可加重合并原發(fā)性高血壓患者的胰島素抵抗，臨床上控制原發(fā)性高血壓合并甲狀腺腺瘤或乳腺患者的高血壓，糾正SRIR，對促進術(shù)后康復(fù)或許有積極的意義。

2 胰島素抵抗與相關(guān)miRNA表達

目前認(rèn)為應(yīng)激沖擊機體的自主神經(jīng)及下丘腦的功能，破壞其糖代謝系統(tǒng)，拮抗胰島素，出現(xiàn)應(yīng)激胰島素抵抗現(xiàn)象[8]。miRNA是一類內(nèi)生的、高度保守的、長度為20～24個nt的非編碼小RNA分子，能在轉(zhuǎn)錄后抑制翻譯或使mRNA降解，影響機體的組織發(fā)育、代謝過程和疾病發(fā)生[9]，從而起到調(diào)控基因表達的作用，miRNA廣泛存在于各種動植物中，參與多種重要的生命活動[10]。千年松等[11]應(yīng)用miRNA芯片技術(shù)建立大鼠腹部手術(shù)應(yīng)激后血清miRNA差異表達譜，從中發(fā)現(xiàn)與早期手術(shù)創(chuàng)傷后應(yīng)激相關(guān)的miRNAs，24個miRNAs在2/3部分肝切除術(shù)（PH）后24 h大鼠血清中表達明顯升高，特別是miR-9，其在2/3 PH術(shù)后24 h大鼠血清中的表達水平為術(shù)前的50多倍。通過生物信息學(xué)預(yù)測，CDH1、E-cadherin、MTHFD2、PDYN、MCPIP1、BCL2L11、CMA1、Map3k1等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手術(shù)創(chuàng)傷后，大鼠血清表達譜發(fā)生明顯變化，提示miRNA可能參與調(diào)控創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)。隋小芳等[12]研究過表達 miRNA-291b-3p對誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞胰島素抵抗的影響發(fā)現(xiàn)miR-291表達水平升高，AKT/GSK信號通路活性降低，心肌細(xì)胞糖原水平升高。認(rèn)為H9C2細(xì)胞中TNF-α或過表達miR-291b-3p可抑制AKT/GSK信號通路活性，出現(xiàn)胰島素抵抗。有研究[13]證實miR-93的靶基因是血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA），轉(zhuǎn)染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的轉(zhuǎn)錄和使血糖增高環(huán)境下誘導(dǎo)的VEGFA蛋白分泌減少；相反，使用miR-93抑制劑后則使VEGFA的表達迅速增加，特別是在腎小球的形成和功能方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。最近研究發(fā)現(xiàn)miR-19b-3p/101a-3p/30a-5p/223-3p/378a-3p/33-5p/145a-3p/128-3p/125b-5p/582-3p等異常表達可以導(dǎo)致肝內(nèi)糖脂代謝紊亂，出現(xiàn)胰島素抵抗[14]。

3 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)胰島素抵抗與miRNA-93

喬治亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生殖內(nèi)分泌專家Ricardo Azziz等[15]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中一種叫做miRNA-93的microRNA高活性水平可阻礙胰島素利用葡萄糖，導(dǎo)致胰島素抵抗。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，在有胰島素耐受性的對照組成員中，miRNA-93表達很高，而GLUT4表達很低，GLUT4是調(diào)節(jié)脂肪對葡萄糖利用的一種關(guān)鍵蛋白，所以miR-93可能通過影響GLUT4的表達，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。筆者[1]采用qRT-PCR檢測32例TA合并SRIR患者（實驗組）miR-93表達水平，并與32例單純TA組（對照組）和30例健康體檢者（健康組）進行比較，發(fā)現(xiàn)實驗組和對照組患者治療前miR-93表達水平分別為（1.82±0.62）和（2.93±0.49），實驗組miR-93水平低于對照組和健康組；2組患者治療前后miR-93表達水平無差異，miR-93表達水平與TC、TG、FBG和FINS呈負(fù)相關(guān)。認(rèn)為miR-93在TA患者呈低表達，在手術(shù)應(yīng)激胰島素抵抗患者也呈低表達，miR-93表達水平與TC、TG、FBG和FINS呈負(fù)相關(guān)；miR-93作為保護性因素而不是致病因素參與TA手術(shù)SRIR的發(fā)生和發(fā)展。

總之，外科手術(shù)性創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)可引起胰島素抵抗，導(dǎo)致糖脂等代謝紊亂，嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)，甚至死亡。手術(shù)創(chuàng)傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達等發(fā)生改變，隨著miRNA研究的深入，其在代謝性疾病發(fā)生的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)不斷被揭示，已證實有多種miRNA參與胰島素抵抗過程的調(diào)節(jié)，其異常表達與IR的發(fā)生密切。尤其是發(fā)現(xiàn)IR保護因子miRNA-93的研究將為進一步闡明IR發(fā)病機制提供新的思路，可能為早期預(yù)防和治療IR提供新的靶點。

參 考 文 獻

[1] 盧冠銘，潘運龍，李震東，等.miR-93表達與甲狀腺腺瘤手術(shù)應(yīng)激胰島素抵抗患者的關(guān)聯(lián)性[J].上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，34（12）：1749-1752.

[2] Silva JM，Perez DS，Pritchett JR，et al.Identification of long stress-induced non-coding transcripts that have altered expression in cancer[J].Genomics，2010，95（6）：355-362.

[3] Fabbri E，Borgatti M，Montagner G，et al.Expression of microRNA-93 and Interleukin-8 during Pseudo -monas aeruginosa-mediated induction of proinflammatory responses[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50（6）：1144-1155.

[4] ThoreII A，Nygren J，Hirshman MF，et al.Surgery-induced insulin resistance in human patients：reIation to gIucose transport and utiIization[J].Am J Physiol，1999，276（4pt1）：754-761.

[5] 盧冠銘，李天資.甲狀腺術(shù)后感染與圍手術(shù)期血糖水平變化關(guān)系的觀察[J].中外健康文摘，2010，7（30）：51-52.

[6] 潘興壽，李天資，梁 燁，等.甲狀腺腺瘤患者手術(shù)應(yīng)激與高血壓胰島素抵抗和脂聯(lián)素的關(guān)聯(lián)性[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2012，32（1）：4-6.

[7] 盧冠銘，李天資，梁 燁，等.纖維囊性乳腺病外科手術(shù)應(yīng)激與高血壓、胰島素抵抗和脂聯(lián)素的交互關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2011，51（37）：41-42.

[8] Abraham D，Jackson N，Gundara JS，et al.MicroRNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis，prognosis，and potential therapeutic targets[J].Clin CancerRes，2011，17（14）：4772-4781.

[9] Cruz KJ，de Oliveira AR，Morais JB，et al.Role of microRNAs on adipogenesis，chronic low-grade inflammation，and insulin resistance in obesity[J].Nutrition，2017，35：28-35.

[10] Coordes A，Lenarz M，Kaufmann AM，et al.Role of miRNA in malignoma of the head and neck[J].Laryngorhinootologie，2014，93（3）：201-219.

[11] 千年松，楊 凡，印 凡，等.大鼠腹部手術(shù)應(yīng)激后血清 miRNA 表達譜的差異分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（9）：1201-1204.

[12] 隋小芳，李雪杰，王鳳玲，等.過表達 miRNA-291b-3p誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞胰島素抵抗[J].中國實驗診斷學(xué)，2016，20（2）：182-185.

[13] Wu Y，Zuo J，Zhang Y，et al.Identification of miR-106b-93 as a negative regulator of brown adipocyte differentiation[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，438（4）：575-580.

[14] Sud N，Zhang H，Pan K，et al.Aberrant expression of microRNA induced by high-fructose diet： implications in the pathogenesis of hyperlipidemia and hepatic insulin resistance[J].J Nutr Biochem，2017，43：125-131.

[15] Chen YH，Heneidi S，Lee JM，et al.miRNA-93 inhibits GLUT4 and is overexpressed in adipose tissue of polycystic ovary syndrome patients and women with insulin resistance[J].Diabetes，2013，62（7）：2278-2286.

[16] Shah R，Murthy V，Pacold M，et al.Extracellular RNAs Are Associated With Insulin Resistance and Metabolic Phenotypes[J].Diabetes Care，2017，40（4）：546-553.

（收稿日期：2017-04-11 修回日期：2017-04-19）

（編輯：潘明志）