程錦繡， 陸繼芳， 李玥欣， 楚德英， 王琳琳， 劉翠蘭， 劉圣君， 劉 華

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院， 河北 張家口 075000)

尿毒清顆粒對(duì)糖尿病腎病腹膜透析患者氧化應(yīng)激狀態(tài)及VEGF Hcy的影響*

程錦繡， 陸繼芳， 李玥欣， 楚德英， 王琳琳， 劉翠蘭， 劉圣君， 劉 華

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院， 河北 張家口 075000)

目的：探討尿毒清顆粒對(duì)糖尿病腎病(DN)終末期行腹膜透析(PD)患者氧化應(yīng)激狀態(tài)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、同型半胱氨酸(Hcy)的影響。方法：選取2011年2月至2016年2月收治的糖尿病腎病(DN)終末期行PD患者84例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組均進(jìn)行雙聯(lián)PD管路，對(duì)照組給予常規(guī)胰島素控制血糖、降壓、糾正貧血等治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予尿毒清顆粒，兩組均連續(xù)治療4周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。抽取治療前后清晨空腹外周靜脈血，采用羥胺法測(cè)定超氧化物岐化酶(SOD)，TBA法測(cè)定丙二醛(MDA)，比色法測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)，ELASA法測(cè)定晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、非對(duì)稱(chēng)二甲精氨酸(ADMA)、VEGF，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Hcy。結(jié)果：觀察組治療后SOD、GSH-PX高于對(duì)照組(P<0.05)，MDA、AOPP、ADMA低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療后VEGF、Hcy低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：尿毒清顆粒可有效改善糖尿病PD患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，在一定程度上抑制VEGF的表達(dá)，降低Hcy水平，對(duì)減少血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后有重要意義。

尿毒清顆粒； 腹膜透析患； 氧化應(yīng)激； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子； 同型半胱氨酸

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎衰竭(CRF)的主要原因之一，因腹膜透析(PD)在毒素清除、殘余腎功能(RRF)保護(hù)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且操作簡(jiǎn)單方便、居家可做等優(yōu)點(diǎn)，近年越來(lái)越多的CRF患者選擇PD進(jìn)行治療[1]。諸多研究證實(shí)[2]，DN患者存在增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激在DN發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，并對(duì)預(yù)后造成影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種高度特異性血管內(nèi)皮促分裂因子和作用較強(qiáng)的血管生成因子，具有促進(jìn)血管生成修復(fù)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等功能，而長(zhǎng)期PD腹腔可出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腹膜血管增生及腹膜纖維化[3]。同型半胱氨酸(Hcy)與氧化應(yīng)激具有緊密聯(lián)系，而高Hcy血癥是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。本研究采用尿毒清顆粒對(duì)DN終末期行PD患者進(jìn)行治療，以探討對(duì)患者氧化應(yīng)激及VEGF、Hcy的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2011年2月至2016年2月收治的DN終末期行PD患者84例為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組42例，男24例，女18例，年齡42～67歲，平均(53.4±5.7)歲。對(duì)照組42例，男25例，女17例，年齡41～67歲，平均(53.1±5.4)歲。兩組年齡、性別相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病腎病終末期腎衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；維持性不臥床PD時(shí)間≥1個(gè)月；1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行腹腔用藥，無(wú)腹腔感染；患者及家屬知情同意。剔除標(biāo)準(zhǔn)：腹壁廣泛感染、皮膚病、腹腔內(nèi)血管病變及其他疾病引起的廣泛黏連或纖維化；嚴(yán)重心肺功能不全；近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)他汀類(lèi)降脂藥、維生素C、維生素E、免疫抑制劑、靜脈活性藥物；與治療相關(guān)藥物過(guò)敏者。

1.2 方法:兩組均進(jìn)行雙聯(lián)PD管路，腹透液2000mL/次，存腹時(shí)間白天4～6h，夜間8h，4次/d。對(duì)照組給予常規(guī)胰島素控制血糖、降壓、糾正貧血等治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予尿毒清顆粒(廣州康臣制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970060)，4次/d，于6、12、18時(shí)各服5g及22時(shí)服10g，兩組均連續(xù)治療4周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo):抽取治療前后清晨空腹外周靜脈血，離心提取血清，采用羥胺法測(cè)定超氧化物岐化酶(SOD)，TBA法測(cè)定丙二醛(MDA)，比色法測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)，ELASA法測(cè)定晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、非對(duì)稱(chēng)二甲精氨酸(ADMA)、VEGF，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Hcy。

2 結(jié) 果

兩組治療前SOD、MDA、GSH-PX、AOPP及ADMA水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具可比性；觀察組治療后SOD、GSH-PX升高，MDA、AOPP、ADMA降低，對(duì)照組治療后SOD、GSH-PX、AOPP、ADMA降低，MDA升高，與同組治療前比較差異顯著(P<0.05)，觀察組治療后SOD、GSH-PX高于對(duì)照組，MDA、AOPP、ADMA低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。兩組治療前VEGF、Hcy水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具可比性；觀察組治療后VEGF、Hcy降低，對(duì)照組治療后Hcy升高，與同組治療前比較差異顯著(P<0.05)，觀察組治療后VEGF、Hcy低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 治療前后氧化應(yīng)激比較

注：與同組治療前比較*P<0.05，與對(duì)照組比較#P<0.05

表2 治療前后VEGF、Hcy比較

注：與同組治療前比較*P<0.05，與對(duì)照組比較#P<0.05

3 討 論

氧化應(yīng)激指機(jī)體遭受到有害刺激后，細(xì)胞內(nèi)活性氮簇(RNS)或活性氧簇(ROS)產(chǎn)生增多和/或清除減少，導(dǎo)致體內(nèi)ROS大量蓄積而引起分子、細(xì)胞及機(jī)體的損傷，表現(xiàn)為AOPP、MDA、氧化修飾低密度脂蛋白(Ox-LDL)等指標(biāo)相應(yīng)增加，其水平高低可反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的變化[6]。多項(xiàng)研究表明[7]，氧化應(yīng)激參與CRF微炎癥狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展，慢性炎癥反應(yīng)可促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，與氧化應(yīng)激協(xié)同作用形成惡性循環(huán)，是造成透析患者心血管疾病病死率升高的重要因素。氧化應(yīng)激指標(biāo)中MDA是氧化反應(yīng)指標(biāo)的重要標(biāo)志物，SOD能夠特異性清除氧自由基，而GSH-PX可對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，SOD與GSH-PX共同起到重要的抗氧化防御作用，延緩病情進(jìn)一步發(fā)展[8]。研究證實(shí)，AOPP是反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)標(biāo)志物之一，可誘導(dǎo)激活單核細(xì)胞，尿毒癥患者AOPP與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子及其可溶性受體具有相關(guān)性，認(rèn)為AOPP是氧化應(yīng)激與單核細(xì)胞呼吸爆發(fā)之間的介質(zhì)。近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、腎臟疾病、心血管疾病等發(fā)病與ADMA水平密切相關(guān)，與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚呈正相關(guān)，認(rèn)為ADMA是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的新機(jī)制。

VEGF具有促進(jìn)血管生成修復(fù)及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的功能，組織新生血管生成中VEGF是重要的細(xì)胞因子，而新生血管過(guò)度增生是腹膜纖維化重要的組織學(xué)特征。VEGF是長(zhǎng)期PD患者腹膜損害的中心環(huán)節(jié)，腹膜長(zhǎng)期暴露在高糖環(huán)境下，促進(jìn)了VEGF的表達(dá)，最終導(dǎo)致腹膜纖維化而出現(xiàn)腹膜超濾衰竭(UFF)，臨床抑制VEGF的過(guò)度表達(dá)可有效延緩膜膜纖維化。

研究顯示，血漿Hcy水平與糖尿病及其血管并發(fā)癥關(guān)系密切，高水平Hcy通過(guò)自氧化或酶學(xué)生化機(jī)制引起超氧自由基產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激加劇，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成及功能，還可誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，造成細(xì)胞損傷，與氧化應(yīng)激存在相互促進(jìn)作用。有學(xué)者指出，高水平Hcy可通過(guò)促進(jìn)活性氧產(chǎn)生增多導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并激活晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、蛋白激酶(PK)等導(dǎo)致腎臟損傷。

現(xiàn)代藥理研究顯示，尿毒清顆粒方中大黃可改善腎組織高代謝狀態(tài)，改善脂質(zhì)代謝，升高過(guò)氧化氫酶(CAT)、SOD、GSH-PX及降低脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)水平；黃芪可降低LPO及升高SOD水平；丹參可提高SOD活性并降低MDA水平；白術(shù)、制何首烏可提高SOD、GSH-TX活性，降低MDA含量。有學(xué)者研究尿毒清顆粒對(duì)維持性血液透析(MHD)患者氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果患者血清AOPP、ADMA、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均顯著下降，認(rèn)為尿毒清顆?？奢^好的改善MHD患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究觀察組治療后SOD、GSH-PX高于對(duì)照組，MDA、AOPP、ADMA低于對(duì)照組(P<0.05)，提示尿毒清顆粒對(duì)改善DN終末期行PD患者氧化應(yīng)激具有積極意義。有學(xué)者采用尿毒清顆粒對(duì)PD患者RRF及VEGF表達(dá)的影響進(jìn)行研究，認(rèn)為尿毒清顆粒可降低PD患者VEGF活性。本研究觀察組治療后VEGF低于對(duì)照組(P<0.05)，提示尿毒清顆粒可下調(diào)PD患者的VEGF表達(dá)。本研究觀察組治療后Hcy低于對(duì)照組(P<0.05)，與相關(guān)報(bào)道一致，其原因是尿毒清顆粒具有抗炎、抗氧化效應(yīng)，對(duì)機(jī)體具有內(nèi)源性保護(hù)作用，從而有效改善PD患者氧化應(yīng)激，降低Hcy水平。

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張家口市科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目，(編號(hào)：1621067D)

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