鐘斌才　雷志紅　莫靜金　李煥瓊　黃如章　蔡麗燕

【摘要】 目的：研究分析急性腺病毒肺炎合并膿毒癥患兒血清降鈣素原、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平變化的臨床意義，為臨床診斷及治療提供指導(dǎo)。方法：選取本院在2015年7月-2017年1月收治的120例腺病毒肺炎患者為研究對象，按照小兒膿毒癥肺炎診斷的標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為非膿毒癥組60例、膿毒癥組60例，同時(shí)選取同期體檢的40例健康兒童作為對照組。在入院當(dāng)天、第3、7天采集患者外周靜脈血2 mL，離心10 min，采取雙抗體夾心ELISA法測定研究對象的白細(xì)胞介素-6、血清降鈣素原、 腫瘤壞死因子-α的水平，比較三組患者血清白細(xì)胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α水平的差異，并比較預(yù)后效果不同的患者血清白細(xì)胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α水平的差異。結(jié)果：第1、3、7天膿毒癥組以及非膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均顯著高于對照組（P<0.05），且膿毒癥組顯著高于非膿毒癥組患者（P<0.05）。預(yù)后良好組患者血清白細(xì)胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α均明顯低于預(yù)后不佳組（P<0.05）。結(jié)論：血清PCT、IL-6、TNF-α的檢測簡便、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)，急性腺病毒肺炎的患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平可用于判斷腺病毒肺炎合并膿毒癥的嚴(yán)重程度，有助于臨床上早期準(zhǔn)確診斷、治療及預(yù)后評估。

【關(guān)鍵詞】 急性腺病毒肺炎； 膿毒癥； 血清降鈣素原； 白細(xì)胞介素-6； 腫瘤壞死因子-α

Clinical Significance of Serum Procalcitonin，Interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-α in Children of Acute Adenovirus Pneumonia Complicated with Sepsis/ZHONG Bin-cai，LEI Zhi-hong，MO Jing-jin， et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：017-020

【Abstract】 Objective：To study the clinical significance of serum levels of procalcitonin，interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in children of acute adenovirus pneumonia complicated with sepsis， and to provide guidance for clinical diagnosis and treatment.Method：120 patients with adenovirus pneumonia who were admitted in our hospital from July 2015 to January 2017 were selected as the subjects.According to the standard of diagnosis of pneumonia in children，the patients were divided into non-sepsis group of 60 cases，sepsis group of 60 cases，while 40 healthy children were selected as the control group.The levels of serum procalcitonin， interleukin-6 and tumor necrosis factor-α of three groups were measured by double antibody sandwich ELISA on the day of admission，the third day and the seventh day，and the peripheral venous blood was collected for 2 mL，10 min/r.The differences of serum PCT，IL-6 and TNF-α levels of three groups were compared.The difference of serum PCT，IL-6 and TNF-α levels in patients with different prognosis were compared.Result：The levels of serum PCT，IL-6 and TNF-α in non-sepsis group and sepsis group were significantly higher than those of control group on first，third and seventh day（P<0.05）.The levels of serum PCT，IL-6 and TNF-α in sepsis group were significantly higher than those in non-sepsis group on first，third and seventh day（P<0.05）.The levels of PCT，IL-6 and TNF-α in patients with good prognosis were significantly lower than those with poor prognosis（P<0.05）.Conclusion：The detection of PCT，IL-6 and TNF-α in serum is simple，accurate and economical.The levels of serum PCT， IL-6 and TNF-α in patients with acute adenovirus pneumonia can be used to judge the severity of sevovirus pneumonia complicated with sepsis，which is helpful for early diagnosis，treatment and prognosis.

【Key words】 Acute adenovirus pneumonia； Sepsis； Serum procalcitonin； Interleukin-6； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Foshan Sanshui District Peoples Hospital，F(xiàn)oshan 528100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.005

兒童肺炎是臨床上較為常見的一種呼吸系統(tǒng)感染性疾病，其主要致病原為腺病毒（ADV），其中重癥肺炎占據(jù)了19.3%[1]。重癥腺病毒肺炎發(fā)熱時(shí)間長、容易引發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥、臨床癥狀嚴(yán)重、病死率高。有研究指出腺病毒引起的重癥感染均可發(fā)生膿毒血癥或啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），且SIRS持續(xù)時(shí)間與臨床癥狀持續(xù)時(shí)間呈明顯正相關(guān)[2]。急性腺病毒肺炎合并膿毒癥致死率較高，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制主要與多種免疫調(diào)節(jié)的失衡有關(guān)，如炎性反應(yīng)介質(zhì)出現(xiàn)爆發(fā)性的失控、凝血機(jī)制出現(xiàn)異常等，隨著對內(nèi)源性炎癥介質(zhì)研究的不斷深入，有研究指出膿毒癥的誘因并不僅僅與細(xì)菌以及細(xì)菌內(nèi)毒素有關(guān)，炎癥介質(zhì)才是引發(fā)膿毒癥的關(guān)鍵[3]。同時(shí)研究報(bào)道，血清降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNT-α）等炎癥介質(zhì)參與腺病毒肺炎的病理過程。臨床上常用的感染檢測指標(biāo)有C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性例細(xì)胞比例、血培養(yǎng)等，但全身感染或非感染因素（腫瘤或者創(chuàng)傷）也可以引起C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)的改變，因此C反應(yīng)蛋白、血培養(yǎng)診斷準(zhǔn)確性及敏感性相對較差，肺炎合并膿毒癥患兒血清PCT、IL-6、TNF-α水平變化與病情診斷及預(yù)后之間的關(guān)系尚缺乏相關(guān)研究[4]。近年來臨床上越來越多的學(xué)者開始關(guān)注PCT及IL-6、TNF-α等可作為早期、敏感、特異性高的檢測膿毒血癥的新指標(biāo)。本研究采取對比研究的方法，研究分析了急性腺病毒肺炎合并膿毒癥患兒PCT及IL-6、TNF-α水平變化的臨床意義，取得了滿意的成效，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年7月-2017年1月收治的120例腺病毒肺炎患者及同期體檢的40例健康兒童，所有研究對象家屬均知曉此研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論審核通過，自愿簽署知情同意書。按照小兒膿毒癥肺炎診斷的標(biāo)準(zhǔn)，將120例腺病毒肺炎患者分為非膿毒癥組、膿毒癥組，每組各60例，同時(shí)將40例健康兒童作為對照組。非膿毒癥組中男33例，女27例；年齡1～8歲，平均（5.6±1.8）歲。膿毒癥組中男31例，女29例；年齡1～9歲，平均（5.4±1.7）歲。對照組中男21例，女19例；年齡2～9歲，平均（5.7±1.5）歲。三組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均為起病24～48 h的急性病例，臨床診斷為肺炎，均以呼吸道感染為首發(fā)臨床表現(xiàn)；通過直接呼吸道免疫熒光技術(shù)（DFA）測定腺病毒抗原陽性；符合國際兒科膿毒癥共識(shí)會(huì)議于2005年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外并其他病原微生物所致的感染；除外肺炎合并先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病及其他遺傳代謝病者。

1.3 方法 在入院當(dāng)天、第3、7天采集患者外周靜脈血2 mL，離心10 min，采取雙抗體夾心ELISA法（試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)）測定研究對象的血清降鈣素原、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平，所有患者均實(shí)施無明顯差異的治療方案。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 將膿毒癥組患者根據(jù)預(yù)后效果不同分為預(yù)后良好組和預(yù)后不佳組，其中痊愈及顯效歸為預(yù)后良好組，而無效及死亡歸為預(yù)后不佳組[5]。痊愈：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀完全消失；顯效：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀有明顯改善，但并未完全消失；無效：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀無改善甚至加重；死亡。比較預(yù)后良好組及預(yù)后不佳組患者的血清PCT、IL-6、TNF-α水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行比較和分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較 第1、3、7天膿毒癥組以及非膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均顯著高于對照組（P<0.05），膿毒癥組患者顯著高于非膿毒癥組（P<0.05）。見表1。

2.2 膿毒癥組不同預(yù)后情況患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較 預(yù)后良好組46例患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平均明顯低于預(yù)后不佳組14例患者（P<0.05）。見表2。

表2 膿毒癥組不同預(yù)后情況患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較

3 討論

兒童肺炎是臨床上較為常見的呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，發(fā)病率較高，兒童由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，部分患兒容易并發(fā)膿毒癥，進(jìn)而導(dǎo)致多臟器出現(xiàn)功能損傷，對患兒的預(yù)后造成嚴(yán)重影響。早期及時(shí)和準(zhǔn)確的診斷結(jié)合病情的動(dòng)態(tài)觀察可對治療方案進(jìn)行合理調(diào)整，臨床上目前檢測膿毒癥的指標(biāo)主要包括血常規(guī)變化、炎癥反應(yīng)因子等，但是其判斷價(jià)值的特異性和敏感性較差[6]。

近年來對腺病毒（ADV）感染發(fā)病機(jī)制的研究中多數(shù)學(xué)者認(rèn)為呼吸道腺病毒感染可引起細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生紊亂，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。若患者細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)嚴(yán)重降低，相關(guān)細(xì)胞因子以及趨化因子廣泛參與，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的整個(gè)免疫應(yīng)答體系失控，加重SIRS的臨床癥狀，最終引發(fā)膿毒癥[7-8]。機(jī)體一旦感染腺病毒，機(jī)體則會(huì)啟動(dòng)體液免疫機(jī)制，進(jìn)而分泌相應(yīng)的抗體保護(hù)機(jī)體肺部組織器官；同時(shí)又可以啟動(dòng)細(xì)胞免疫機(jī)制，直接殺滅病毒內(nèi)部的蛋白，兩種方式聯(lián)合作用終止感染。經(jīng)過治療結(jié)合機(jī)體自身免疫系統(tǒng)調(diào)控，使得免疫應(yīng)答恢復(fù)至平衡，從而治愈腺病毒感染。膿毒癥或者稱為sepsis（重癥感染），是感染所致的SIRS，其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與炎癥細(xì)胞的激活及炎癥因子的分泌密切相關(guān)[9]。IL-6作為細(xì)胞因子的核心成分之一，對早期診斷膿毒癥以及預(yù)后效果評價(jià)具有一定的價(jià)值[10-11]，臨床上還常將IL-6作為評估膿毒癥治療療效的炎癥標(biāo)志物[12]。IL-6水平升高較其他急性期的蛋白更早，因此在早期診斷急性感染價(jià)值較高。有研究資料顯示重癥腺病毒感染肺炎患者其Th1細(xì)胞數(shù)量明顯增加，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞等，釋放如IL-6、TNF-α等炎癥因子，引起SIRS，部分患者會(huì)出現(xiàn)不可逆損傷。Patel等[13]認(rèn)為，重度腺病毒感染的患兒其TNF-α、IFN-C含量明顯高于輕癥兒童。賀艷[14]認(rèn)為，相對于呼吸道合胞病毒以及流感病毒，腺病毒感染引起的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)更強(qiáng)，熱程更長，最為明顯的是以中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞、CRP、血清IL-6水平明顯升高

機(jī)體在受到有害刺激后會(huì)分泌細(xì)胞因子TNF-α，是一種具有生物學(xué)效應(yīng)廣泛的促炎因子，其主要作用為激活炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，IL-1β是一種內(nèi)源性的強(qiáng)有力致熱源，由TNF-α誘導(dǎo)和內(nèi)毒素刺激而產(chǎn)生的，IL-1β水平及TNF-α水平升高，二者共同刺激增加IL-6的產(chǎn)生。以上細(xì)胞因子相互作用，形成大量的正反饋環(huán)，持續(xù)加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)。TNF-α在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用已得到許多研究證實(shí)，過高水平的TNF-α可引起過度的炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致多臟器損害。孫新帥[15]認(rèn)為，相對其他病毒而言，ADV引起TNF-α升高更為明顯。因此過高水平的TNF-α可能是重癥腺病毒肺炎表現(xiàn)為熱程長、中毒癥狀重、易并發(fā)心肌損害的機(jī)制之一。

PCT是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞生成的一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，在室溫條件下穩(wěn)定性好，半衰期長。在氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素、細(xì)菌刺激等作用下分泌量顯著增加。以往臨床上血清PCT主要用于細(xì)菌感染的診斷，其水平異常升高可初步判斷機(jī)體細(xì)菌感染。機(jī)體在正常情況下PCT主要由甲狀腺C細(xì)胞合成，健康情況下血清PCT水平≤0.1 μg/L[16-17]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)傷或者嚴(yán)重的感染時(shí)，機(jī)體釋放多種炎癥因子，其中就包括PCT，此時(shí)主要由甲狀腺以外的組織器官合成PCT，且釋放時(shí)間早于其他炎癥因子[18]。李曉華等[19]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染的患兒感染程度越重則血清PCT水平越高，患者預(yù)后效果越差，首次證實(shí)了膿毒癥嚴(yán)重程度與血清PCT水平之間的關(guān)系。近年來越來越多的研究指出膿毒癥患病早期血清PCT水平即會(huì)升高，而且與膿毒癥的嚴(yán)重程度為正相關(guān)[20]。

本研究中非膿毒癥組和膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均明顯高于對照組（P<0.05），而膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平明顯高于非膿毒癥組患者（P<0.05）。經(jīng)治療后預(yù)后良好的患者血清PCT、IL-6、TNF-α均明顯低于預(yù)后不佳的患者（P<0.05）。

綜上所述，血清PCT、IL-6、TNF-α參與了腺病毒肺炎的病理過程，其檢測方法簡便、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)，急性腺病毒肺炎的患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平可用于判斷腺病毒肺炎合并膿毒癥的嚴(yán)重程度，有助于臨床上早期準(zhǔn)確診斷、治療及預(yù)后評估，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-03-02） （本文編輯：周亞杰）