彭莉娜　李征毅　任光輝　邰沁文　高峰　張金輝

【摘要】 目的：探討甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者的BRAF基因表達(dá)特點以及侵襲性。方法：將86例甲狀腺乳頭狀癌患者依據(jù)是否合并橋本氏甲狀腺炎分為對照組和觀察組，統(tǒng)計兩組病理學(xué)特征、BRAF基因表達(dá)和侵襲性檢測結(jié)果，并進(jìn)行比較。結(jié)果：兩組性別、年齡、甲狀腺彌漫性腫大和血清自身免疫抗體水平相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組BRAF基因突變率、甲狀腺外侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組（P<0.05）；BRAF基因表達(dá)呈陽性的患者更容易發(fā)生甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P<0.05）。結(jié)論：橋本氏甲狀腺炎可以對甲狀腺乳頭狀癌侵襲性有一定限制作用。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺乳頭狀癌； 橋本氏甲狀腺炎； BRAF基因表達(dá)； 侵襲性

Expression and Invasion of BRAF Gene in Thyroid Papillary Carcinoma with Hashimotos Thyroiditis/PENG Li-na，LI Zheng-yi，REN Guang-hui，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：005-008

【Abstract】 Objective：To investigate the expression characteristics and invasiveness of BRAF gene in patients with papillary thyroid carcinoma complicated with Hashimotos thyroiditis.Method：A total of 86 patients with papillary thyroid carcinoma were divided into the control group and the observation group according to whether or not combined Hashimotos thyroiditis，43 cases in each group.The histopathological features，BRAF gene expression and invasive test results of two groups were compared.Result：There were statistical significance in the gender，age，thyroid diffuse enlargement and serum autoimmune antibody level of two groups（P<0.05）.The BRAF gene mutation rate，thyroid invasion rate and lymph node metastasis rate of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.The patients with BRAF gene expression were more likely to develop thyroid invasion and lymph node metastasis（P<0.05）.Conclusion：Hashimotos thyroiditis can have a certain limit on the invasiveness of thyroid papillary carcinoma.

【Key words】 Thyroid papillary carcinoma； Hashimotos thyroiditis； BRAF gene expression； Invasive

First-authors address：Shenzhen Hospital of Southern Medical University，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.002

甲狀腺癌在腫瘤患者中所占比例為1.3%～1.5%[1]，其是臨床上常見的一種病發(fā)于甲狀腺上皮細(xì)胞惡性腫瘤。臨床上將甲狀腺癌分為乳頭狀癌、濾泡狀腺癌、髓樣癌和未分化癌等4種病理類型，其中最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌，在甲狀腺癌患者中所占比例高達(dá)80%[2]。甲狀腺乳頭狀癌患者并發(fā)橋本氏甲狀腺炎的可能性非常高，相關(guān)研究表明發(fā)生率為10%～58%[3]。甲狀腺乳頭狀癌患者是否病發(fā)橋本氏甲狀腺炎會影響治療方式的選擇，臨床診斷中發(fā)生誤診的概率較大。為了解臨床合并甲狀腺炎的甲狀腺癌患者與單純甲狀腺癌患者的侵襲性，研究以南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院2015-2017年收治的86例甲狀腺乳頭狀癌患者為研究對象，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2017年2月在南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院接受治療的甲狀腺乳頭癌患者86例為研究對象，所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且簽署了知情同意書。按照是否并發(fā)橋本氏甲狀腺炎將其分為對照組和觀察組，各43例。對照組為單純的甲狀腺乳頭癌患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者的TGAb（甲狀腺球蛋白抗體）和TPOAb（抗甲狀腺過氧化物酶抗體）檢測呈陰性[4]，且病理學(xué)檢查不存在橋本氏甲狀腺炎，男11例，女32例，年齡37～72歲，平均（48.2±10.4）歲。觀察組為甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者的TGAb和TPOAb檢測呈陽性，且病理學(xué)檢查證實為橋本氏甲狀腺炎[5]，男4例，女39例，年齡33～67歲，平均（40.8±9.6）歲。所選患者均接受了甲狀腺全切術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[6]。

1.2 方法 對所有患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，統(tǒng)計兩組性別和年齡分布；所選患者在手術(shù)前均進(jìn)行了甲狀腺超聲檢查和甲狀腺功能檢查[7]，手術(shù)中實行了冰凍病理檢查，手術(shù)后實施了石蠟病理檢查[8]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組病理學(xué)特征，臨床指標(biāo)包括性別、年齡、腫瘤大小（腫瘤平均直徑和最大腫瘤直徑）、甲狀腺彌漫性腫大、血清自身免疫抗體水平、是否存在包膜侵犯、術(shù)中快速病理準(zhǔn)確率和TNM分期[9]。TNM分期按照2012年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會、中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會聯(lián)合編撰的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》進(jìn)行判定[10]，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。（2）比較兩組BRAF基因表達(dá)的陽性率和陰性率。（3）統(tǒng)計兩組細(xì)胞侵襲性，包括甲狀腺外侵犯發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率[11]，并進(jìn)行對比。（4）對甲狀腺乳頭狀癌患者的BRAF基因表達(dá)和侵襲性的相關(guān)性進(jìn)行分析比較[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的病理學(xué)特征比較 兩組性別、年齡、甲狀腺彌漫性腫大和血清自身免疫抗體水平相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而在腫瘤大小、包膜侵犯是否存在、術(shù)中快速病理準(zhǔn)確率、TNM分期等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者的BRAF基因表達(dá)比較 BRAF基因表達(dá)呈陽性51例，陰性35例，其中對照組陽性患者所占比例為72.1%，而觀察組陽性患者所占比例僅為46.5%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=5.83，P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者的侵襲性比較 對照組甲狀腺外侵犯發(fā)生率為67.4%，而觀察組只有39.5%；對照組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為60.5%，而觀察組只為32.6%。觀察組甲狀腺外侵犯發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均顯著低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 BRAF基因表達(dá)和侵襲性的相關(guān)性 BRAF基因表達(dá)呈陽性的患者中64.7%的患者發(fā)生了甲狀腺外侵犯，而BRAF基因表達(dá)呈陰性的患者中只有37.1%的患者發(fā)生了甲狀腺外侵犯，BRAF基因表達(dá)呈陽性的患者的甲狀腺外侵犯發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。BRAF基因表達(dá)呈陽性的患者中56.9%發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而BRAF基因表達(dá)呈陰性的患者中只有34.3%發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，BRAF基因表達(dá)呈陽性的患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌中惡性程度較低的一種病理類型，患者體內(nèi)分化良好的柱狀上皮細(xì)胞呈現(xiàn)為乳頭狀突起，因此得名甲狀腺乳頭狀癌。患者的腫瘤生長比較緩慢，能在患者的甲狀腺內(nèi)潛伏多年[13]，隱匿性很強(qiáng)，不易被發(fā)現(xiàn)，病灶可從患者的原發(fā)部位經(jīng)由腺內(nèi)淋巴管擴(kuò)散到腺體的其他部位和淋巴結(jié)[14]，但這個過程發(fā)生不明顯。

橋本氏甲狀腺炎（HT）又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或者自身免疫性甲狀腺炎，患者自身的甲狀腺組織成為抗原[15]，病情發(fā)展很緩慢，病程較長，一般2～4年后才會表現(xiàn)出甲狀腺腫[16]，是甲狀腺乳頭狀癌常見的并發(fā)癥之一。

甲狀腺乳頭狀癌患者的存活率較高，相關(guān)研究統(tǒng)計得出其10年相對存活率能達(dá)到93%[17]，預(yù)后良好。如果甲狀腺乳頭狀癌患者并發(fā)了橋本氏甲狀腺炎，那么患者自身的甲狀腺組織產(chǎn)生的免疫反應(yīng)會破壞癌細(xì)胞的生長[18]，從而抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散，對于防止甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)有一定作用，故而甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者的預(yù)后效果要明顯優(yōu)于單純的甲狀腺乳頭狀癌患者。因此，確診甲狀腺乳頭狀癌患者是否并發(fā)橋本氏甲狀腺炎有非常重要的臨床意義。

本研究中通過對單純的甲狀腺乳頭狀癌患者和甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者的病理學(xué)特征分析，得出了其臨床獨立危險因素。對照組女性所占比例為74.4%，而觀察組女性比例為90.7%（P<0.05）；對照組平均年齡遠(yuǎn)高于觀察組，在對照組中年齡不足45歲的患者占比為37.2%，而在觀察組中年齡不足45歲的患者占比60.5%（P<0.05），說明年齡較小的女性甲狀腺乳頭狀癌患者更容易并發(fā)橋本氏甲狀腺炎。對照組甲狀腺彌漫性腫大發(fā)生率僅為9.3%，而觀察組甲狀腺彌漫性腫大發(fā)生率卻高達(dá)48.8%（P<0.05），說明橋本氏甲狀腺炎的存在促進(jìn)了甲狀腺乳頭狀癌患者發(fā)生甲狀腺彌漫性腫大，多為雙側(cè)對稱性腫大[19]，甲狀腺的質(zhì)地非常堅韌，表面呈現(xiàn)為光滑、細(xì)沙粒狀或者結(jié)節(jié)狀，但不會和周圍的組織發(fā)生粘連[20]，會隨著吞咽運動而上下移動。觀察組中有79.1%患者的血清自身免疫抗體水平升高，而對照組中僅有2.3%患者的血清自身免疫抗體水平升高（P<0.05），這是因為橋本氏甲狀腺炎產(chǎn)生的自身抗原免疫反應(yīng)。此外，兩組腫瘤大小、包膜侵犯是否存在、術(shù)中快速病理準(zhǔn)確率、TNM分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明上述指標(biāo)不是甲狀腺乳頭狀癌患者并發(fā)橋本氏甲狀腺炎的臨床獨立危險因子。

BRAF基因被認(rèn)為和甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生有關(guān)，且參與癌細(xì)胞的增殖過程[21]。本研究中對照組BRAF基因陽性率為72.1%，比觀察組46.5%要高出很多（P<0.05），表明橋本氏甲狀腺炎確實能夠抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的復(fù)制，阻止癌癥的惡化。

甲狀腺乳頭狀癌行甲狀腺全切術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后，如果發(fā)生甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么復(fù)發(fā)的可能性較高[22]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組甲狀腺外侵犯發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率比對照組要低很多（P<0.05），說明觀察組癌細(xì)胞侵襲性較弱，術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺乳頭狀癌的可能性降低了。

此外，本研究還探尋了BRAF基因表達(dá)結(jié)果和癌細(xì)胞侵襲性的相關(guān)性。在51例BRAF基因表達(dá)為陽性的患者中，有67.4%的出現(xiàn)了甲狀腺外侵犯，56.9%的發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表明BRAF基因表達(dá)結(jié)果和癌細(xì)胞侵襲性密切相關(guān)，BRAF基因表達(dá)結(jié)果呈陽性的甲狀腺乳頭狀癌患者的癌細(xì)胞侵襲性更強(qiáng)烈。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者和單純的甲狀腺乳頭狀癌患者的病理學(xué)存在較大差異，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎患者的BRAF基因表達(dá)更多為陽性，而不容易發(fā)生甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，橋本氏甲狀腺炎可以對甲狀腺乳頭狀癌侵襲性有一定限制作用，醫(yī)生在臨床診斷和治療中要高度重視。

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（收稿日期：2017-03-24） （本文編輯：鄧朝陽）